痛失诺奖 2 年后，张锋再次与诺奖得主团队对簿公堂，为争 CRISPR 发明专利

因为当时的审稿人普遍不相信细菌会这么「聪明」。

图 | 参考文献

接连拒稿五次后，2005 年 Mojica 的研究成果终于发表在一本冷门杂志上。CRISPR 才正式进入学术界视野，Francisco Mojica 是当之无愧的 CRISPR 的首位发现者。

图 | 文献截图

随后的五六年里，众多科学家对 CRISPR 开展研究。2011 年，科学家 Emmae Charpentier 发表论文，认为 CRISPR 可以作为基因编辑的工具。不久后，她在美国微生物学学会上遇到了 Jennifer Doudna，两人兴趣一致想法接近，就决定一起做研究。

左：Emmae Charpentier 右：Jennifer Doudna | 文献截图

这次合作产生了 1＋1＞2 的结果，一年后两人的论文就在 Science 发表，通过对细菌分子的免疫结构进行研究，她们发现来自化脓链球菌的 spCas9 蛋白的 CRISPR 系统适合作为基因编辑的工具，并进一步利用其成功编辑了大肠杆菌的基因。该发现在学术界反响强烈，两人也因此共同获得 2015 年的生命科学突破奖。

2012 年 Charpentier 和 Doudna 共同发表的 Science 论文 | 论文截图

几乎同时，MIT 的华人科学家张锋也敏锐地意识到 CRISPR 在基因编辑方面的潜力，加入了 CRISPR 的研究大军。

张锋 | Wikemedia Commons

张锋是华人科学家中的新星，在哈佛读本科期间师从著名显微成像大牛庄小威，读博时师从光遗传学的开创者 Karl Deisseroth。

在 Charpentier 和 Doudna 发表论文几个月后，张锋也在 Science 发表论文，首次将 CRISPR/Cas9 基因编辑技术应用到小鼠和人类细胞。

21 世纪生命科学领域最炙手可热的技术「基因剪刀」正式诞生。

2013 年张锋发表的论文

因对 CRISPR 技术的开创性工作，Charpentier、Doudna 和张锋被广誉该领域的「三巨头」。当然，整个技术的发展不能被过度简化为两篇论文和三个作者，包括哈佛大学遗传学教授 George Church 在内的其他研究者，也对该技术的进步做出过重要贡献，特别是在哺乳动物细胞方面—— Church 研究 CRISPR/Cas9 的论文跟张锋 2013 年的 Science 论文背靠背。看来，「四大天王」或许比「三巨头」更客观。

CRISPR 技术的先驱，从左至右：George Church、Jennifer Doudna、张锋、Emmanuelle Charpentier | Science 官网

专利究竟归谁

「三巨头」比「四大天王」更深入人心的原因之一，可能是科学家的曝光率。在有关 CRISPR 的这场旷日持久的专利纠纷中，Charpentier、Doudna 和张锋的名字频频出现在学界新闻和财经报道中，让这项应用前景广阔的技术拼拼出现在公众视野。

2013 年底，张锋、刘如谦、Church、Doudna 在波士顿合伙创立了基因编辑公司—— Editas Medicine。作为第一批进入基因编辑行业的高新技术企业，有 CRISPR 的先驱站台，公司发展得顺风顺水，成为华尔街等风险资本的宠儿，连 Google Ventures 都是公司的投资者之一。2016 年 2 月，Editas Medicine 在纳斯达克上市，成为基因编辑领域首家 IPO 的公司，目前市值超 10 亿美金。

在取得 CRISPR/Cas9 的专利后，2014 年，Doudna 因专利的归属问题与张锋分道扬镳，离开 Editas 加入了成立的 Intellia Therapeutics。新公司发展也不错，2016 年 5 月上市。Charpentier 在瑞士于 2013 年创立了自己的公司 CRISPR Therapeutics， 2016 年 10 月上市，目前是美股市值最高的基因编辑公司。

高新技术公司的核心竞争力是专利，Doudna 当初之所以出走，也正是因为专利。

她与张锋争论的焦点非常关键：CRISPR/Cas9 的专利究竟归谁？

按照「谁先发现就归谁」的原则，Doudna 认为自己和 Charpentier 的论文发表在先，而且她俩早在 2012 年 5 月 25 日就提交了保护 CRISPR 技术的专利申请，张锋的专利在七个月后的 12 月 12 日提交，但参与了加快审核，于 2014 年 4 月先行获得。

Doudna 当然不服气。

从技术上看，张锋团队的专利「攻势」显然更专业。

专利的加快审查机制在很多国家都存在，以美国的情况而言，进入快速审核的专利多数在 12 个月内即可授权，相比之下，常规流程的平均审查周期为 23.7 个月。除了加快审核之外，团队还合理利用相关政策把 CRISPR 的专利拆成很多份，在法理上把该技术的发现权和应用权区分开。

另外，张锋团队还精确把握了美国的专利政策，即专利的有效性主要基于「谁先完成研究」而非「谁先申请专利」，张锋团队还拿出实验记录，显示团队的研究进度在 Doudna 和 Charpentier 发表论文前就已经领先。

在获得专利后，张锋对学术界开放了 CRISPR/Cas9 基因编辑的专利，任何非商业目的的研究都可免费使用，赢得了学术界不少人的支持。

然而，Doudna 和 Charpentier 并不买账。2016 年 1 月，Doudna 所在的 UC Berkeley 和维也纳大学以及 Emmanuelle Charpentier（缩写为 CVC 团队）联合起来，向美国专利和商标局（USPTO）的上诉委员会进行了上诉。8 月，CVC 团队公布了一封张锋团队前雇员的电邮，其中明确提到张锋是在 2012 年读过 Doudna 的论文后才开始 CRISPR 方面的研究。

2017 年 2 月委员会作出裁决，认为张锋团队的专利主要针对真核生物中 CRISPR 技术的使用，并不侵犯 CVC 团队早先的专利申请。有鉴于该技术最广阔的应用前景正是基于真核生物，CVC 团队对裁定结果不满，继续向联邦巡回上诉法院上诉。2018 年 9 月，上诉法院裁定维持先前判决。

此后，CVC 团队启动第二轮上诉，USPTO 的上诉委员会于 2020 年 9 月做出裁定，张锋团队拥有将 CRISPR 技术用于真核细胞（包括人类细胞）的优先专利，这是 CRISPR 技术相关专利中含金量最高的部分。

同时，该裁定也肯定了 CVC 团队是 CRISPR 基因编辑技术中关键技术的发明者。

这样的裁定，无疑为后续的纷争埋下伏笔，而 CRISPR 系统中的关键技术之一正是引导 RNA，于是这才有了本文开头的那场听证会。

谁执牛耳？

虽然 Doudna 和 Charpentier 在 CRISPR 专利纠纷中暂时处于下风，但是两人在学术奖项上则明显占据了上风。

据不完全统计，凭借 CRISPR 技术，Doudna 和 Charpentier 获得的奖项有：

2014 年，保罗·詹森博士生物医学研究奖、加比奖（与张锋一起）；2015 年，生命科学突破奖、阿斯图里亚斯女亲王奖、格鲁伯遗传学奖；2016 年，盖尔德纳国际奖（与张锋一起）、唐奖（与张锋一起）、沃伦·阿尔珀特奖；2017 年，日本国际奖、阿尔伯尼医学奖（与张锋等一起）；2018 年，卡弗里纳米科学奖、哈维奖（与张锋一起）；2020 年，沃尔夫奖；

不仅以上奖项中有一多半都不包括张锋，众所周知地，CRISPR 技术最重要的奖项——2020 年诺贝尔化学奖，也只授予了 Doudna 和 Charpentier，张锋榜上无名。

可见，在获奖方面，Doudna 和 Charpentier 完胜张锋。

不过，2021 年 10 月，张锋仍然凭借在 CRISPR 领域的研究成功当选美国国家医学科学院院士，这是他继美国人文与艺术科学院院士、美国国家科学院院士、美国国家发明家科学院院士后的第四个院士头衔，入选理由是：

通过发现新型微生物酶和系统及其作为分子技术的发展（如光遗传学和 CRISPR 基因编辑），彻底改变了分子生物学，并推动研究和治疗人类疾病的能力实现变革性飞跃，以及对其出色的指导和专业服务。

可能不少人会好奇：为什么学术奖项对一项技术的认定，会跟专利如此截然不同呢？

包括诺贝尔奖在内的学术奖项，主要侧重于开创性研究。正是 Doudna 和 Charpentier 对 CRISPR 做出的基础研究，使得该技术作为一种基因编辑的手段成为现实，虽然她们没有实现哺乳动物和人类细胞中的编辑基因，但成果的优先权已经在两位女科学家手里——论文早发表乃是最大的证明。

此外，细究起来，说张锋是唯一的哺乳动物细胞 CRISPR 技术的最早实现者，可能也不合适，比如刚才提到的 George Church 便是其中之一。像诺奖这种有人数限制的奖项，只颁给第一梯队的 Doudna 和 Charpentier 是合乎情理的。即便是这两位女科学家，也并不总是手拉手获奖，有些奖项只颁给一人，便也只好二选一了，比如 2019 年吕志和奖的人类福祉奖就只颁给了 Doudna。

相对于学术奖项，专利除了看申请早晚之外，更注重实际技术的完成。历史地看，很多诺奖得主也并没有手持专利。比如 2015 年诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦，因发现治疗疟疾的药物青蒿素而获奖，但青蒿素提取方法的专利权则属于瑞士的诺华制药，此专利为诺华制药带来了巨额收入。

美国专利部门几次做出有利于张锋团队的裁定，最主要的逻辑就是在 Doudna 和 Charpentier 基础性研究之上，把 CRISPR 技术应用到真核生物，并非「显而易见」。

在美国专利「战场」之外，双方团队在中国和欧洲的专利申请中也同样存在纠纷。2017 年 3 月 23 日，欧洲专利局宣布有意授权一件 CRISPR 专利，发明人是 Doudna 和 Charpentier 的团队。该专利保护范围宽泛，包括原核生物细胞、原核生物、真核生物细胞和真核生物。这对张锋团队无疑是巨大的打击，更雪上加霜的是，2018 年 1 月，欧洲专利局又撤销了张锋团队的一项 CRISPR 核心专利。

CRISPR 无疑是一项应用前景广阔的基因编辑技术，技术先驱们为专利权四处打官司，各大制药公司也加入进来，让这场旷日持久的专利大战愈演愈烈……

结尾

当然也有完全不想申请专利的科学家。远的有两获诺奖的居里夫人，近的有 2010 年诺贝尔化学奖得主根岸英一（Ei-ichi Negishi），他因「有机物合成过程中钯催化交叉偶联」而获奖，曾在采访中明确表示对获奖成果不持有技术专利，是希望更多人能够更为自由地利用科学家所取得的成果。

不管专利纠纷结果如何，无论优先权花落谁家，我们都希望 CRISPR 技术可以造福更多人！

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