2012

诺贝尔生理学或医学奖（英语：Nobel Prize in Physiology or Medicine）是根据诺贝尔（1833-1896）1895年的遗嘱而设立的五个诺贝尔奖之一，该奖旨在表彰在生理学或医学领域作出重要发现或发明的人。

1935年，中国现代医学先驱伍连德成为首位获提名的华人；2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，成为第一位获得该奖的中国本土科学家。诺贝尔生理学或医学奖的甄选委员会通常在每年10月公布得主。颁奖典礼于每年12月10日，即诺贝尔逝世周年纪念日。

接下来总结一下每年诺贝尔生理学或医学奖的相关内容

2022年诺贝尔生理学或医学奖授予斯万特·帕博（Svante Pääbo），以表彰他在已灭绝人种的基因组和人类进化上的重大发现。

古代基因和当代人类基因组最大的区别在于：随着时间的推移，古代DNA会发生修饰并降解成小片段，更严重的这些被降解修饰的DNA还会被环境中的细菌污染。帕博巧妙的利用了线粒体的DNA。线粒体是一种具有自己独立DNA的细胞器，虽然基因组很小，但存在成千上万的副本，提高了分析基因组DNA的可能性。帕博的团队逐步改进了从古人骨骸中分离和分析DNA的方法，同时研究小组也采用了最新的高通量DNA测序方法，在2010年发表了第一个尼安德特人的基因组序列。

关键词：线粒体DNA、DNA测序、序列比对

2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国生理学家David Julies与亚美尼亚裔美国神经科学家ArdemPatapoutian，以表彰他们在温度和压力感受器领域的独立发现。

David Julius带领团队构建了一个基因库。基因库中的DNA片段，是感觉神经元的表达基因。经过不断探索，他在这个基因库中找到一个DNA片段能够编码与辣椒素反应的蛋白质。同时他们鉴定出这是一种离子通道蛋白，命名为TRPV1。随后，他们进一步研究，发现TRPV1不仅能被辣椒素特异性激活，同时也能被高温激活，从而不仅确定了辣椒素激活感觉神经元的原理，还首次将痛觉和温度联系在了一起。

Patapoutian和他的合作者首先确定了一种细胞系。当其中的单个细胞受到机械压力（微针戳刺）时，这个细胞会发出可测量的电信号。据此，他们推测被机械力激活的受体是离子通道，并且在下一步鉴定了 72 个候选编码基因。经过探索，Patapoutian和他的同事们成功地确定了一个基因，命名为Piezo1。不久，Patapoutian发现了另一个基因Piezo2，它可以被感觉神经元高水平表达。进一步的研究证实 Piezo1 和 Piezo2 是离子通道，会被施加在细胞膜上的压力直接激活。Piezo1 和 Piezo2 通道已被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制等。

关键词：基因库、离子通道、基因鉴定、结构鉴定

北京时间10月7日晚，2020年诺贝尔化学奖颁给了Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna，以表彰其在基因编辑方面作出的贡献。

CRISPR的全称是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，中文翻译为“规律成簇的间隔短回文重复”。这个词的字面意思就是“代表了同一类特征明显、排列整齐、秩序一致的重复序列”。它作为细菌的适应性免疫系统，当外源病毒或质粒DNA进入细胞时，专门的Cas蛋白会将外源DNA剪成小片段，并将它们粘贴到自身的DNA片段中存储。当再次遇到病毒入侵时，细菌能够根据存储的片段识别病毒，将病毒的DNA切断而使之失效。

科学家利用CRISPR的这一功能，将其改造成为一种革命性的新型分子工具。由于它具有精准的定位和切割任何种类的遗传物质的能力，使得科学家能够更得心应手地破解地球上任何生物 (包括人类) 的生命密码。

分子机制：

1. 当病原微生物（病毒）释放自身DNA进入宿主体内是，宿主体内的Cas1-Cas2复合酶体识别PAM序列（NGG），并进行生物学切割。我们可以把这个过程想象成把外缘异物的身份标志提取并且整合到基因组中，当下次再次被感染是，机体就能识别并摧毁病毒DNA。

2. 当下次再次被感染时，一方面位于CRISPR矩阵中的特异性片段就会转录形成RNA，我们将其称为pre-crRNA。另一方面tracrRNA转录，因为转录后tracrRNA与CRISPR矩阵中的repeat序列互补，便会形成复合物。

3. 在核酸酶的作用下，识别如图所示的灰色位点，进行切割后形成crRNA，与CAS9蛋白形成复合物。

4. Cas9复合物识别病毒基因中的pam序列，进行识别并且有RNA识别，特异性切割，达到基因编辑的目的。

关键词：基因编辑、病毒、DNA

2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自美英的三位科学家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，以表彰 “发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。

1938年的诺贝尔生理学或医学奖授予了Corneille Heymans，以表彰其发现了颈动脉体如何感知血氧，从而直接与大脑交流来控制呼吸频率。除了对低氧气水平（缺氧）进行颈动脉体调控的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）激素水平的升高，这会导致红细胞产量的增加（促红细胞生成）。激素调控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人们所知，但是这种过程本身如何由O2控制仍然是个谜。

20世纪90年代初，Semenza 和 Ratcliffe 开始研究缺氧如何引起EPO的产生。他们发现了一个转录增强因子HIF，HIF不仅会随着氧浓度的改变发生相应的改变，还可以控制EPO 的表达水平。如果将其DNA 片段插入某基因旁，则该基因会被低氧条件诱导表达。1995年，Semenza 和博士后王光纯化了 HIF-1，发现其包含两个蛋白：HIF-1α 和 HIF-1β，并证实了 HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。随后， Semenza 和 Ratcliffe 又扩展了低氧诱导表达基因的研究。他们发现，除了 EPO， HIF-1 在哺乳动物细胞内可以结合并激活涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程的众多其他基因。

HIF 被纯化的第二年, Kaelin 发现 VHL 蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调 HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 随后的研究又发现了双加氧酶在VHL 蛋白识别 HIF-1 的过程中发挥着重要的作用。HIF 控制着人体和大多数动物细胞对氧气变化的复杂又精确的反应，三位科学家一步步揭示了地球生命基石的奥秘。通过调控 HIF 通路从而达到治疗目的的研究方向正发挥着巨大的潜力，他们的工作正在并将继续造福人类。

关键词：血氧、HIF基因、基因调控、诱导表达

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面”的贡献。

James (Jim) P. Allison教授一直致力于研究免疫系统 (特别是T细胞) 和癌症的相互作用，特别是T细胞在癌症情况下的状态，癌细胞通过一种“刹车”作用，抑制着T细胞发挥作用。后来他们发现这种刹车机制是来自于跨膜受体——CTLA 4。同理，另一位诺贝尔奖获得者本庶佑发现了另一个刹车因子——PD1。所以在此基础上科学家针对这种刹车装置制定了特殊的抗体，以此来消除“刹车”作用，让T细胞发挥杀伤的作用。

在此基础上，免疫细胞治疗成为当下最热的话题。而谈到免疫治疗就不得不提——CAR-T。CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell）为嵌合抗原受体T细胞。T细胞进行了工程学改造后嵌入了抗原受体，当与癌症细胞特异性结合时，激活T细胞发挥杀伤功能。在临床上，CAR-T细胞的治疗首先需要收集患者的外周血并收集T细胞，T细胞在体外进行刺激扩增并通过病毒载体转入特定的CAR基因，被称为CAR-T，随后CAR-T再回输给患者，在患者体内行使其被设定的肿瘤杀伤作用。这一套疗法也被称为CAR-T细胞疗法。

关键词：免疫学、T细胞、免疫治疗、PD1、CAR-T

2017年诺贝尔医学奖授予来自美国的三位遗传学家：杰弗里·霍尔 (Jeffrey C. Hall)，迈克尔·罗斯巴什 (Michael Rosbash)以及迈克尔·扬 (Michael W. Young)，表彰他们“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

今年的诺奖得主们，以模式生物果蝇为研究对象，成功地分离出周期基因。Jeffrey Hall和MichaelRosbash接着发现了周期基因编码的蛋白PER，PER会在会在夜间不断累积，然后在白天又发生分解。因而，PER蛋白水平的变化以24小时为周期，正好与昼夜节律保持同步。后续，Jeffrey Hall和Michael Rosbash猜想，PER蛋白阻断了周期基因的活性。他们进而推测，通过一种抑制反馈回路，PER蛋白可能阻止了自身的合成，因而持续而周期性地调节了自身的水平。这一模型很“诱人”，但是缺失了一些片段。为了阻断周期基因的活性，PER蛋白需要接触到细胞核。Jeffrey Hall和Michael Rosbash已经证实，PER蛋白是在夜间聚集到细胞核的，问题是如何到那儿的？1994年，Michael Young发现了第二种发条基因timeless，它编码昼夜节律所需的TIM蛋白。他证实，当TIM蛋白绑定到PER蛋白时，两种蛋白就能进入细胞核，从而阻断周期基因活性，关闭阻断反馈回路。这一调节反馈机制解释了细胞蛋白水平的变化是如何产生的，但仍有疑问待解。是什么控制了这种变化的频率？Michael Young鉴定出了另一种基因doubletime，它编码DBT蛋白，能够延迟PER蛋白的聚集。这就解释了这种节律调控如何更契合24小时的循环。

关键词：生物钟、负反馈、基因调控、果蝇

2016年诺贝尔医学奖授予来自科学家Yoshinori Ohsumi，表彰他自体吞噬（autophagy）机制的发现。

自体吞噬这种概念是20世纪60年代提出来的，当时科学家们首次观察到细胞能够通过将自身内容物裹入到膜结构中来破坏内容物，从而形成袋装的囊泡结构，这种囊泡结构能够被运输到再循环小泡结构中进行降解，这种小泡结构称之为溶酶体。20世纪90年代早期研究者Yoshinori Ohsumi进行了一系列实验，他利用面包酵母进行研究鉴别出于对自体吞噬作用非常重要的关键基因，随后他进行了大量研究阐明了酵母细胞中自体吞噬作用发生的分子机制，并且也在我们的机体细胞中发现了类似更为复杂的机制。

研究者Yoshinori Ohsumi利用其工程化的酵母菌株进行研究，即在饥饿状态下能够积累自噬体的酵母细胞；如果对自体吞噬作用重要的基因处于失活状态下自噬体的积累过程并不会发生，于是Ohsumi将酵母细胞暴露于一种特殊的化学物中，这种化学物能够随机引发多种基因发生突变，随后研究者就能够诱导酵母细胞发生自噬作用，在发现酵母细胞中存在自噬过程的一年内，研究者Yoshinori Ohsumi还鉴别出了第一批对自噬作用非常重要的基因，在接下来的一系列研究中，研究者对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了特性研究和描述，结果表明，自体吞噬过程能够被一系列级联的蛋白质和蛋白质复合体所控制，每一种蛋白质或蛋白质复合体都能够调节自噬体开始和形成的不同阶段的发生。

细胞自噬的分子机制：

起始和吞噬泡形成

自噬的分子机制涉及多个保守的 Atg（自噬相关）蛋白。营养不足等各种刺激会导致吞噬泡的形成，这一步骤涉及两种蛋白质复合物：

一种是含有 Vps34（III 类 PI3K）、Beclin1（酵母中的 Atg6）、Atg14 和 Vps15（p150）的 Vps34 复合物。另一种是含有丝氨酸/苏氨酸激酶 ULK1（酵母中的 Atg1）的 ULK1 复合物，这是自噬体形成的重要正调控因子。

吞噬泡的延伸和自噬体的形成（或成核、延伸和成熟）

吞噬泡的延伸会导致独特的双膜结构自噬体的形成。这一步骤需要两个泛素样偶联通路参与，两个通路均由 Atg7 催化。第一个泛素样系统会导致 Atg5-Atg12 偶联，然后与 Atg16L 形成多聚复合物。Atg5-Atg12-Atg16L 复合物与延伸吞噬泡的外膜相互作用。第二个系统通过酵母 Atg8 的哺乳动物同源基因编码，引起 LC3 被加工。诱导自噬时，LC3B 被 Atg4 蛋白水解切割生成 LC3-I。LC3-I 被 Atg7 活化，然后在膜内与磷脂酰乙醇胺 (PE) 偶联生成被加工的 LC3-II。加工后的 LC3-II 被募集到生长的吞噬泡上，它的整合依赖于 Atg5-Atg12。与 Atg5-Atg12-Atg16L 不同，LC3B–II 既存在于自噬体的内表面，也存在于自噬体的外表面。自噬膜的延伸和完成离不开 LC3B–II。自噬体膜闭合之后，Atg16-Atg5-Atg12 复合物脱离囊泡，但一部分 LC3-II 仍然与膜共价结合（图 1）。因此 LC3-II 可以被用作监测细胞中自噬水平的标志物。研究人员推测，自噬体膜可能来自线粒体、高尔基复合体和内质网 (ER) 等多种细胞器。近期研究表明，Atg9 的自身多聚化可能会促进膜栓连和/或融合。

融合、降解和再循环

当自噬体形成完成时，附着在外膜上的 LC3-II 被 Atg4 从 PE 上切割下来，释放回细胞质。自噬体和溶酶体之间的融合需要溶酶体膜蛋白 LAMP-1 和小 GTP 酶 Rab7 的共同参与。

融合后，一系列酸性水解酶参与隔离细胞质内物质的降解。降解产生的小分子，特别是氨基酸，被转运回细胞质用于蛋白质的合成，并在饥饿条件下维持细胞功能。经鉴别，酵母自噬过程中的液泡氨基酸流出物为 Atg22 与其他液泡渗透酶（如 Avt3 和 Avt4），这有助于理解营养物质循环的机制7。这些渗透酶代表降解和再循环过程的最后一步。

关键词：细胞自噬、蛋白质化学、溶酶体、细胞膜、酵母

2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦呦，以及另外两名科学家威廉·坎贝尔和大村智，表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。屠呦呦老师不慕浮华、埋头苦干的精神值得我们每一个人学习。我们把目光聚焦到化学奖上来，因为这个和生物学更为贴近。托马斯·林达尔（Tomas Lindahl）、保罗·莫德里奇（Paul Modrich）以及阿齐兹·桑贾尔（Aziz Sancar）因为描述并解释了细胞修复DNA的机制以及对遗传信息的保护措施，授予了诺贝尔化学奖。

1953年沃森克里克解析了DNA双螺旋的结构，打开了基因的大门。而线性的双螺旋结构注定里DNA是一种易折叠易断裂的生物物质，但机体内存在着强大的修复机制，是我们周而复始的生物学活动中依旧保证DNA的完整与正确。三位科学家分别阐释了：碱基切除修复（BER）、紫外线引起的突变修复、DNA错配修复的机制。

碱基切除修复（BER）

以胞嘧啶受损为例：1.胞嘧啶很容易丢失一个氨基，形成尿嘧啶。2.尿嘧啶无法与鸟嘌呤形成稳定的碱基对，发成糖基化。2.糖基化之后的核苷酸呗识别并且切除。3.其余酶去除DNA链中该核苷酸的剩余部分。4.DNA聚合酶根据模板补全互补链，DNA连接酶封闭被切开的DNA链。

紫外线辐射突变修复

当时，人们已经知道细菌有两套修复紫外线损伤的机制：一条系统是依赖光的作用的“光修复”，需要光解酶；另一个系统则可以在暗处发挥作用。桑贾尔针对这套“暗系统”进行了研究：1.紫外线辐射导致基因出现TT的胸腺嘧啶二聚体。2.外切酶识别损伤位点并对该位点左右的20bp进行切割，切开DNA链。3.DNA聚合酶依据另一条模板进行修复并且DNA连接酶将缺口修复。

错配修复

DNA严格按照碱基互补配对原则进行合成，但也有错配的情况出现，出现这种情况时：1.两种酶——MutS和MutL会识别DNA中的错配2.一种叫MutH的酶识别出DNA上的甲基（只有作为复制模板的原始DNA才会带有甲基）。3.在上述两种酶的作用下，错误配对的碱基被切除。4.在DNA聚合酶和DNA连接酶的作用下，缺口被补齐并修复。

关键词：DNA、DNA修复、甲基化、嘧啶二聚体

2014年诺贝尔生理学或医学奖授予约翰·奥基夫（John O ́Keefe）、迈-布里特·莫泽（May‐Britt Moser）和爱德华·莫泽（ Edvard Moser）三人。表彰他们发现大脑定位系统细胞的研究。

1971年，约翰·奥基夫发现了这个定位系统的第一个成分。他发现，大脑海马体里有一种神经细胞，每当大鼠身处屋子的某个特定地点的时候，这种细胞总是会被激活。其它神经细胞则在大鼠身处其它地方的时候被激活。奥基夫的结论是，这些“位置细胞”（place cells）组成了屋子的地图。三十多年后，迈-布里特·莫泽和爱德华·莫泽发现了大脑定位系统的另一个关键成分。他们发现了另一种神经细胞，命名为“网格细胞”（grid cells），它们组成了一个坐标系，允许生物进行精确的定位和寻路。他们的后续研究表明，地点细胞和网格细胞一起使得定位和导航成为可能。

当时，他们在大鼠的海马中植入了一个记录电极，然后将大鼠放置在一个空旷的房间中自由活动。他们认为：大鼠通过各种感官从环境中获取外界的特征信息，而位置细胞则能够和海马中其它的细胞合作，将那些输入的特征信息与过往记录到的不同位置的特征信息加以比对。一旦信息能够匹配上，与那个位置相对应的特定位置细胞就会变得活跃。他们在此基础上还发现这种记忆的特殊之处在于它拥有一定的可塑性：当环境发生一定程度的变化时，这些记忆也可以根据环境改变作出一定的修正，这解释了我们为什么能在周遭环境不断变化时依然可以准确地记住那些地点。此外，奥基夫还注意到位置细胞还可以分出一些亚类，比如有一类专门对活动边界——一堵墙或是一道无法跨越的沟壑——敏感的神经元，他们将其命名为边界细胞（border cell）。

奥基夫发现位置细胞30多年后，一对科学家夫妇，迈-布里特·莫泽（May-Britt Moser）和她的丈夫爱德华·莫泽（Edvard I. Moser）通过一系列实验证明，动物的大脑当中也存在类似的建立空间坐标系的机制。他们认为空间定位机制可能还依赖于海马之外的脑区。他们在内嗅皮质（entorhinal cortex）的脑区里发现了一种全新的神经元，他们将其命名为网格细胞（grid cell）。虽然网格细胞的活跃也和动物所处的位置有关，但是与位置细胞不同，网格细胞的活跃并不依赖于外界输入的特征信息，任意一个网格细胞的发放场在空间中均匀分布，并且呈现出一种蜂巢式的六边形网格状。

不久之后，研究者在包括人类在内的基本上所有哺乳动物脑中都发现了类似的空间定位系统，为这套理论的实际运用铺平了道路。一方面，空间位置记忆作为记忆的一种，被广泛运用到学习记忆机制的研究中。另一方面，这套理论也被应用于人类身上，如阿兹海默病（Alzheimer’s Disease，AD）等许多疾病会导致患者出现不认识路的症状，关于定位与导航的研究可以帮助医生和科学家加深对这些疾病的认识，从而更好地诊断、治疗这些病症。

关键词：阿尔兹海默症、神经元细胞、大脑机制

2013年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·罗思曼、 兰迪·谢克曼 以及德国科学家托马斯·祖德霍夫，以表彰他们发现细胞的 囊泡运输调控机制2013年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·罗思曼、 兰迪·谢克曼 以及德国科学家托马斯·祖德霍夫，以表彰他们发现细胞的 囊泡运输调控机制。

生物膜构成了细胞及细胞器之间的天然屏障，使得一些重要的生命活动能在相对独立的空间内进行，从而产生了细胞之间、细胞器之间的物质、能量和信息交换的过程。细胞内的膜性细胞器之间的物质运输（如蛋白质、脂类）主要是通过囊泡完成的。囊泡是由单层膜所包裹的膜性结构，从几十纳米到数百纳米不等，主要司职细胞内不同膜性细胞器之间的物质运输，称之为囊泡运输。细胞内的囊泡种类有多种，按结构特征分为包被囊泡和无包被囊泡两类；按功能可分为转运囊泡、储存囊泡、分泌囊泡等。通过囊泡运输的物质主要有两类：一类是囊泡膜上的膜蛋白和脂类等，参与细胞器的组成与特定的细胞功能，如细胞代谢和信号转导等；另一类是囊泡所包裹的内含物，如神经递质、激素、各种酶和细胞因子等，这些物质可参与蛋白质或脂类的降解或剪切功能等，或者分泌到细胞外调节自身或其它细胞的功能。

囊泡运输是生命活动的基本过程，是一个极其复杂的动态过程，在高等真核生物中尤其如此，涉及到许多种类的蛋白质和调控因子。囊泡运输一般包括出芽、锚定和融合等过程，需要货物分子、运输复合体、动力蛋白和微管等的参与以及多种分子的调节。正如日常生活中所见，细胞内的囊泡运输系统就好比一个城市的交通运输系统，各种具有动力（即动力蛋白）的不同车辆（即运输复合体）装载着所运输的不同货物（即囊泡上的货物分子），按照指定的行驶路线（即微管）抵达目的地后，完成货物的卸载。一个良好的城市交通运输状况，需要精细的交通控制（即调节分子）。控制得不好，就会导致某些地方的交通拥堵，严重时整个城市交通瘫痪，类似情况出现时我们的细胞也就无法执行正常功能甚至死亡。

传统细胞生物学对各种细胞器的组成以静态结构作为主要的描述对象，随着近年来活细胞成像、超高分辨显微成像等技术的发展，人们对细胞器的认识已上升到动态的层面，即各种类型的细胞器虽然分别局限在特定分区内完成细胞的某些生理功能，但细胞器之间在发生不断的物质交换，以保障细胞器的稳态和发挥其正常功能。这样细胞生物学家所面临的基本科学问题就是：细胞内经囊泡运输的成千上万种货物是怎样被标记和识别，再精确地运送到特定的地点并卸载的呢？即囊泡运输过程是如何被精细地调控而有条不紊地进行的。一旦这一运输过程发生紊乱，细胞将会有什么样的后果？

囊泡运输引起科学家的关注主要从上世纪60年代开始，George Palade等发现细胞分泌的蛋白需要先进入内质网，再到高尔基体，然后分泌到胞外，基于这一细胞分泌途径的重大发现，他获得了1974年诺贝尔生理学或医学奖，但该途径的细节并不清楚。1975年Gunter Blobel进一步揭示了分泌蛋白进入内质网的信号肽学说，并因此获得了1999年诺贝尔生理学或医学奖。兰迪·谢克曼所领导的课题组以酵母为研究材料，通过遗传学筛查以及生物化学方法，发现了参与蛋白质分泌运输过程中经内质网到高尔基体运输中50多个关键调控基因及其作用环节。与此同时，詹姆斯·罗斯曼实验室主要以哺乳动物细胞为研究材料，着重阐明了一个特殊的蛋白质复合物SNARE（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感的融合蛋白附着蛋白受体）在囊泡锚定和融合中的作用机制。囊泡运输是所有细胞都具有的物质运输方式，神经细胞在囊泡运输研究中最具代表性，主要基于神经细胞内存在的一种特殊类型的囊泡即突触囊泡，参与神经递质的释放。托马斯·祖德霍夫实验室的工作是发现了触发突触囊泡融合的钙感受器（synaptotagmin），并证实它能快速准确地将钙信号传递到突触囊泡，通过与SNARE复合体等的作用，实现与细胞膜融合并释放神经递质，完成神经信息的传递。以这三个实验室代表性的工作为基础，囊泡运输出芽、锚定和融合等基本过程及其调节机制得以揭示。

关键词：囊泡运输、网格蛋白、SNARE

2012年诺贝尔生理学或医学奖授予英国科学家约翰·格登和日本医学教授山中伸弥 ，以表彰他们在“体细胞重编程技术”领域做出的革命性贡献。

一般来说，根据发育阶段分类，干细胞可以分为胚胎干细胞（ESCs）和成体干细胞（ASCs），根据不同的分化潜能分类，干细胞可分为全能干细胞（TSCs）、多能干细胞（PSCs）、单能干细胞（USCs），目前在研的或市场上的干细胞产品主要分成两个来源，成体干细胞和多能干细胞。其中，成体干细胞产品多是中间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell，MSC），通常被称为第一代干细胞，多能干细胞产品是基于人胚干细胞（hESC）和诱导多能干细胞（iPSC）技术的第二代干细胞。

干细胞的诱导性多功能干细胞（induced pluripotent stem cells，IPSCs），也就是IPS细胞，是日本人山中申弥（Shinya Yamanaka）通过研究对人体组织的细胞进行重新编程而得到的类似胚胎干细胞的一种细胞类型。它们可以通过自我更新以及分化直接再生器官或者组织，也可以通过重建微环境促进受损组织恢复。2006年，日本京都大学山中伸弥教授向小鼠皮肤细胞中植入4个生长因子（sox6、Oct3、c-Myc、Klf4），第一次成功诱导出具有万能分化性的细胞，即iPS细胞。2006年-2010年，越来越多种类的体细胞成功被重编程为iPSCs，包括小鼠骨髓细胞、肝细胞、胰腺细胞、神经干细胞和淋巴细胞，以及人体角化细胞和blood祖细胞，陆续生成β细胞、诱导神经细胞、诱导心肌细胞后，范围扩大到了肝细胞、造血细胞和许多其它组织细胞。

优势分析

① 干细胞药物在应对复杂性疾病方面具有独特优势。小分子或大分子药物，靶点和通路单一，治疗致病机制明确的疾病效果明显，而对于发病机制复杂的神经系统、心血管系统、代谢性疾病等的致病机理复杂的疾病，传统的药物手段却疗效欠佳。而干细胞非单一靶点作用，具有可塑性，在治疗复杂疾病时可操作的空间大，可以采取的疗法多样，为传统治疗手段无效的复杂疾病提供新的治疗手段。

② 多功能干细胞无限扩增。iPSC细胞可以无限代扩增，能够规模化建库，可实现通用型药物所要求的批间质量的一致性。与其他生物药的生产疗法类似，hESC或iPSC细胞系的种子细胞经过培养扩增建立主细胞库和工作细胞库后，可以自如地按照实际生产需要保证细胞库规模。与成体MSC生产相比，一个多能干细胞库几乎可以覆盖包括商业化生产在内的整个产品生命周期，而且产品稳定，质量确定。依靠转录因子和/或小分子，成熟的体外分化的方法，多能干细胞的分化可以稳定地将多能干细胞分化成MSC，生成的成品与其原先MSC形态功能类似，开发一个多功能干细胞生产平台，可以同时满足MSC细胞需求。

③ 安全。前面已经提到，可以通过多功能干细胞生产间接获得类似MSC的细胞。当前全球大部分已经获批的干细胞药物为MSC，安全性有保障。本身MSC细胞是通过分泌细胞因子来实现免疫抑制和免疫调节的功能，也不存在异体细胞排斥的问题，可以作为基于异体细胞的通用性药物使用。由多能干细胞体外分化产生的MSC（PSC-MSC）既兼顾了成体MSC的安全性优势，又可以解决成体MSC批间质量难以一致的缺陷。

④ 可控。目前进入临床上应用的免疫细胞治疗基本以患者自体免疫细胞为原材料。自体来源的免疫细胞产品高度个体化，生产规模有限，质量控制难度较大，制备周期长，另外病情进展迅速的患者无法从中受益，难以实现免疫细胞治疗标准化和产业化发展。iPSC技术可为发展异体细胞治疗产品提供助力

关键词：多能诱导干细胞、细胞因子、胚胎工程、干细胞