关于反义lncRNA，你知道多少？

由于哺乳动物雌性含有两条X染色体，而雄性只有一条X染色体，为了确保雄性(XY)和雌性(XX)的X基因剂量相等，雌性胚胎会发生单个X染色体永久失活，即“剂量补偿”效应。非编码RNA Xist是X染色体失活的主要参与基因，Xist仅在失活的X染色体中表达，其通过包裹合成它的X染色体，并结合Eed/PRC2复合物形成H3K27me3组蛋白修饰，进而抑制基因转录，致使X染色体失活。而在Xist基因3'端存在antisense lncRNA Tsix，Tsix的转录可以阻止Eed/PRC2募集到Xist启动子区并且抑制H3K4甲基化，导致染色质结构发生改变,最终沉默Xist。

图3 Tsix对Xist染色质的修饰状态1

转录水平

由于antisense lncRNA和正义链基因方向相反，单单从空间位置来说，有模型表明当正/反义链同时转录形成RNA时，RNA聚合酶会相遇产生一定的空间阻碍，从而使RNA的转录受到抑制，像这种转录调控是由于基因本身方向相反导致，并不是由antisense lncRNA本身的调控功能引起对正义链基因转录的影响。

图4 antisense lncRNA转录模式图2

在细胞核内，antisense lncRNA能够与正义链RNA通过碱基配对形成二聚体，二聚体的形成会导致部分外显子的剪接位点被掩盖掉，从而影响前体pre-mRNA的剪切过程，产生不同种类的mRNA成熟体。研究表明，antisense lncRNA除了通过二聚体形式调控pre-mRNA的成熟剪切，它也可以对核内mRNA的部分核苷酸进行替换编辑，如果蝇的反义Sas-10通过结合Rnp4f，将Rnp4f部分腺嘌呤替换为次黄嘌呤，从而降低Rnp4f mRNA的表达水平。

图5 核内正/反义链RNA 碱基配对形成二聚体形式2

转录后水平

Antisense lncRNA不只在细胞核内影响正义基因的转录，正/反义链RNA二聚体同样能够在转录后水平调控基因的表达。antisense lncRNA可以结合正义基因mRNA 3’ UTR区，封闭大量miRNA的靶位点，阻碍了miRNA对靶基因的抑制作用，从而维持mRNA的稳定性。如反义lncRNA-PXN-AS1-L能够结合PXN mRNA 3’ UTR，提高PXN mRNA的稳定性，最终促进癌基因RXN的表达和肿瘤细胞的生长3。

当然，antisense lncRNA同样能够吸附miRNA，进而减弱miRNA对靶基因的下调。另外，antisense lncRNA可与编码蛋白基因的转录本形成互补双链，在Dicer酶的作用下产生类似内源性的siRNA，从而沉默编码基因的表达。

图6 lncRNA作用机制

目前很多关于antisense lncRNA的调控机制不是很清楚，但很多研究表明其在机体的生长、发育和疾病发生过程中起着重要作用。所以，只要我们锲而不舍深入挖掘，总会有机制明了的时候。

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