有机合成 金属有机络合物

至今为止我们应该对格式试剂很熟悉了，因为它是第一个实用的有机金属试剂，现在我们要把这个话题拓展到所有与碳直接连接金属的化合物，并笼统的称为 \sigma -络合物，与后面要讲的 \pi , \eta 络合物相区分。一个饱和碳原子没有孤对电子和空轨道，因此可以把这些金属-碳键当成硼-碳键or硅-碳键来处理，不考虑反键作用与d轨道；

我们也知道，简单如甲基锂在溶液中实际上是以三聚or四聚的形式存在的，这一章中我们关注金属\sigma-络合物的合成，当参与反应的时候我们认为活性物种为单体，而不是低聚物；在本章中我们重点考虑三种金属有机试剂参与的反应：氧化加成、转金属化和氢金属化；

格式试剂的制备一般是将卤代烷与金属镁反应，形式上通常写成RMgBr的东西，但是实际上是一个含有四面体镁原子的物质，当然在不同的溶液当中可能还存在不同的形式，不过最好的表达方式是把所有的键都画成一般的模样，不带电荷；

我们称这个反应为氧化加成or氧化插入，因为金属原子把自己插入到了碳和卤素原子之间，同时自己经历的氧化过程，例如上面的镁从0价升到了+2价；具体的说，氧化插入可能开始于富电子的卤原子与缺电子的金属间发生的相互作用，如5所示，金属的反键作用同样可以构筑中间体6以削弱碳卤键，而C-Br键的电子放弃了溴，转而与金属成一个新键。碳原子本身经历了亲电取代，而金属成了两个新键，分别用空轨道和孤对电子。尽管机理细节仍然不清楚，但是我们可以用来理解反应；

镁可能是比其他金属更容易发生氧化插入的金属了，但是当锂作为锂屑时也可以很容易的插入，可能历经的反应过程是单电子转移。现代金属有机当中使用最多最广泛的金属钯可以通过同样的途径形成二价钯衍生物，但是必须用一种溶解性好的络合物形式，如 Pd(PPh_3)_4 ，其他金属则远没有这么成功；

我们知道格式试剂和烷基锂这样带有正电金属的有机金属试剂有着很强的亲氧性，是非常活泼的碱性亲核试剂，与硬亲电试剂如羰基反应很好，而与软亲电试剂如卤代烷则不容易反应。但是当人们在应用此二者时，发现烷基锂易引起烯醇化，格式试剂则会引起还原，尤其是支链卤代烷得到的格式试剂。非常不活泼的二苯酮与叔丁基溴化镁反应还可以得到大部分的加成产物，而与异丁基格式试剂则仅得到还原产物；

有机锂试剂与环氧化合物的反应非常好，但是去质子化引起重排也是一个问题，格式试剂仅与环氧乙烷反应较好，与其他二价环氧会因Mg的Lewis酸性导致重排。例如环氧环己烯与有机锂反应得到正常的产物15，但是和格式试剂反应则在加成前先重排，之后给出意料之外的产物16；

有机锂试剂或格式试剂与卤代烷反应不好，主要因为锂or镁会与卤素进行快速交换，但如果生成的有机锂试剂比原先的稳定，那就有用了，就像用芳基卤化物与丁基锂制备芳基锂一样，在下面的例子中发生的是锂卤交换（而不是邻位锂化），之后加成得到具有杀真菌活性的氯苯嘧啶醇 fenarimol 23；

很多炔基、烯基、芳基和官能化的烷基锂试剂在烷基化反应中大放光芒，因为它们比从简单卤代烷制备的锂试剂更稳定，例如下面的锂试剂在合成中常常被用到；

一直以来人们都认为光学纯的格式试剂做不出来，当然光学纯的格式试剂不能从光学纯的二级卤代烷与镁反应得到，因为电子转移过程中会改变原有的立体化学。但是Hoffmann在这个领域的成功展示了手性格式试剂的一种detour的制备路线；

合成从光学纯的亚砜27开始，用NCS氯代后得到光学纯的28,28可以很容易的与其非对映异构体分开，之后乙基氯化镁对手性亚砜的亲核进攻得到了构型翻转的29，同时也获得单一手性的格式试剂30；

如果在低温下，过量的乙基氯化镁通过构型翻转取代氯，得到简单的二级格式试剂31，31可以在低温下保持构型；如果31在制备后立即进行反应，则可以高产率、高立体选择性的得到产物33；

这类碳原子上的酰化反应通常有些困难，因为产物是一个醛or酮，可能比酰化试剂更活泼，且因为烯醇化的原因酸性可能更强。腈通常在有机锂or格式试剂的酰化反应中表现良好；此外，有机锂与酸的锂盐反应是依靠产物在有机锂被淬灭之后才能得到。一个例子是Masamune在合成amphotericin时用到的中间体环丙基酮34，切断成羧酸后，利用比二级烷基锂更容易制备的环丙基锂参与反应即可，更容易制备是因为三元环稳定了 \sigma -络合物当中的阴离子，这是一个高效的酰化反应；

更普遍的是基于三级酰胺的酰化试剂，因为它们比醛酮要惰性许多，或者内酯也可以。下面的三级酰胺与丁基锂反应生成的四面体中间体不会与多余的丁基锂反应，所以可以较好的得到酮39；

Weinreb酰胺，在酰化活泼碳亲核试剂当中十分有效，一个烷基锂加成到Weinreb酰胺上形成一个螯合的锂化合物41，这个锂衍生物可以被淬灭为酮42；

用酰氯酰化的方法可以用来解决酰氯与有机锂or格式试剂搭配不好的问题，为了实现用酰氯酰化和用卤代烃烷基化，我们需要赚到其他可以提供较软碳负离子的金属试剂上，其中最重要的可能就是铜了；

我们前面说过，除了锂和镁其余金属很难直接对卤代烷进行氧化插入，因此若想形成\sigma-络合物就要通过与有机锂or格式试剂的金属交换得到。因此制备有机铜试剂的一种方法是，甲基锂对卤化亚铜进攻得到甲基亚铜，若过量的甲基锂存在则会形成一个二甲基铜锂51，它的真实结构应该是二聚体52；

铜锂试剂与卤代烷反应非常迅速，当格式试剂参与时通常只需要催化量的亚铜即可；铜试剂同样与酰氯可以很好的反应，但是不能与羧酸自由反应，这与碱性更强的烷基锂不同，下面的例子中与羧酸反应在碘处，得到链增长的羧酸，而与酰氯作用则生成酮；

氢金属化是指金属氢化物加成到双键or三键上，与硼氢化or硅氢化类似，这里我们主要关注锆氢化反应，锆和同族的钛一样，通常表现为稳定的+2or+4价，在有机合成中常用作二茂基络合物，如63和64所示；在前文学习aldol反应时我们曾提过，锆的烯醇盐对羰基加成时具有syn-的选择性。64与一个烯烃的氢金属化反应涉及一个18电子的不稳定络合物65的形成，双键 \pi 电子与金属配位造成电子重排，重新回到16电子的 \sigma -络合物，同时氢从锆转移到碳，形成一个负离子与二价锆的 \sigma -络合物67；

但是 \sigma -络合物的一大问题就是容易发生 \beta -H消除而得到金属氢化物，实际上体积较大的格式试剂已经体现出这种趋势，烷基锆化合物则倾向于失去这个氢原子，通过 \beta -消除把这个H转移到金属上。例如68氢锆化之后的69可以回到起始原料，或者通过络合物得到一个 \pi 络合物70，再经过72最终得到端基 \sigma -络合物73；

这意味着任何位置的异构体74or68，或是酮脱水、Wittig olefination等方法得到的混合物，都能得到同一个端基锆的 \sigma -络合物73；

这些有机锆化合物可以与简单酰氯反应得到酰化产物，如果用 AlCl_3 处理效果会更好，所以任何直线构型的己烯都会通过锆氢化和酰化得到2-辛酮，一些带支链的烯烃，如76，都可以用这种方法实现末端酰化；

甲酰化反应——即加上一个亲电的CHO基团——通常是一个困难的反应，因为它不能用甲酰氯直接进行，甲酰氯会迅速分解为HCl和CO，但是通过有机金属试剂的方法可以提供一种在碳上甲酰化的方法。前文说过的过渡金属 \sigma -络合物通过 \beta -消除失去H的倾向只是烷基配体的一种不良表现，因为一个 \sigma 键不会有又提供电子又能接受电子的效果，但是换个配体就不一样了，比如三苯基膦和一氧化碳，膦配体给出孤对电子，但磷元素的空d轨道又可以接受来自金属的电子，一氧化碳也类似，只是接受电子的轨道为 \pi^* 轨道，这种形成反馈键的配体相比简单烷基配体而言要好许多；

烷基锆络合物如67与CO反应时生成一个不稳定的18电子络合物82，这个络合物会把烷基从金属上迁移到CO的反键轨道上，形成金属酰化络合物83,；这个含有一个酰基负离子的锆络合物再被质子化，高效的生成醛；

用来进行金属羰基化or金属插羰反应的最常用的金属就是钯，通常以非常细的颗粒分散在碳粉上。一般的零价和二价钯是稳定的，但是二价钯配合物，如 Pd(PPh_3)_4, \ PdCl_2 等较为好溶。由于二价钯的电势只比零价的高0.2eV，故在反应中很容易从二价钯回到零价，因此可以用作催化反应；

钯参与的氢化反应在溶液中进行，会首先与烯烃形成稳定的 \pi -络合物，之后这个络合物很容易的插入到氢气分子当中得到88，再转移一个氢原子到烯烃上形成 \sigma -络合物89，最终形成烷烃；

需要注意的是，86-89这几步都是可逆的，在没有氢气时会逆向进行。钯也很容易插入到卤代烷当中形成 \sigma -络合物92，但是92会立即消除 \beta -H得到烯烃86；

关于钯催化的反应与实例现在层出不穷，本章只给出几个简单例子作为结束。一个就是零价钯氧化插入到碘苯中，进而与CO反应得到络合物96.虽然这个反应在合成上没什么新意，但是它说明了几个问题：首先，可溶性的钯通常会被包裹起来，这里是双膦络合物94；其次，酰基钯络合物的分解是由亲核试剂的进攻来完成的，而不是酸解得到，金属本身也作为一个离去基团变成零价（而在锆参与的反应中锆以+4价离去）；

一些让人印象更为深刻的例子是亲核试剂在起始原料内，发生分子内羰基化反应，此时钯通常是为了方便而以 PdCl_2 \ or \ Pd(OAc)_2 的形式加入，再在体系中原位还原为零价，例如下面的醇可以高产的得到内酯，而如果酯的环系增大则产率显著降低，天然产物pseudomeconin就是用这个方法合成的；

有时候钯与烷基 \sigma -络合物的反应也是成功的，例如从环氧苯乙烯107制备四元环内酯109，没有发生H消除的原因可能是108中的羟基与 \beta -H在一个碳上抑制了消除反应。

在有机合成中，形成碳-碳单键是一个关键步骤。金属试剂已经成为这个领域的有力工具，提供了许多形成碳-碳单键的方法。本文提供了在有机合成中使用金属试剂的全面概述，重点介绍了形成碳-碳单键的方法。

本文首先讨论了使用酰氯来解决酰氯和有机锂或Grignard试剂不兼容的问题。通过使用锂或镁，酰氯可以转化为酰锂或Grignard试剂。本文还介绍了制备有机铜试剂的方法，有机铜试剂广泛用于形成碳-碳单键。

接下来，本文探讨了铜试剂与卤代烷和酰氯反应的情况，以及锆氢化反应在金属羰基化反应中的应用。

最后，本文深入探讨了钯催化反应的应用，包括氢化反应和使用钯催化合成环状化合物（如内酯）。

总体而言，本文提供了有机合成中使用金属试剂形成碳-碳单键的全面概述。本文深入分析了各种方法，并强调了每种方法涉及的关键步骤。本文将对有机合成领域的研究人员和学生具有很大的参考价值。