阴茎癌:诊治管理指南（EAU）

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3.流行病学、病因学和病理学

3.1阴茎癌的定义

阴茎癌通常是 SCC，有几种公认的阴茎 SCC 亚型，具有不同的临床特征和自然病程（见表 1）。阴茎鳞状细胞癌通常起源于包皮内侧或龟头的上皮。

表 1：阴茎癌的组织学亚型、频率和结果

亚型

频率（病例百分比）

预后

常见鳞状细胞癌 (SCC)

48-65

取决于地点、阶段和等级

基底细胞癌

4-10

预后差，常早期腹股沟淋巴结转移[ 10 ]

疣状癌

7-10

预后好，转移少

疣状癌

3-8

预后良好，无转移

乳头状癌

5-15

预后好，转移少

肉瘤样癌

1-3

预后极差，早期血管转移

混合癌

9-10

异构组

假性增生性癌

< 1

包皮，与硬化性苔藓有关，预后良好，

未报告转移

楔形癌

< 1

疣状癌变种，预后良好，转移未见报道

假性腺癌

< 1

高级别癌，早期转移，预后差

疣状基底细胞癌

9-14

预后差，转移潜能高 [ 11 ]（高于疣状细胞，

低于基底样 SCC）

腺鳞癌

< 1

中央和周围龟头，高级别癌，高转移潜能但

低死亡率

粘液表皮样癌

< 1

侵袭性强，预后差

阴茎癌透明细胞变异型

1-2

极其罕见，与人乳头瘤病毒相关，侵袭性强，

早期转移，预后差，结果依赖于病变，淋巴转移频繁 [ 12 ]

3.2.流行病学

在工业化国家，阴茎癌并不常见，在欧洲和美国，男性的总发病率约为 1/100,000 [ 13 , 14 ]。欧洲有几个地区的发病率较高（图 1）[ 15 ]。来自斯堪的纳维亚半岛的最新数据报告称，男性发病率约为 2/100,000。在美国，阴茎癌的发病率受种族和民族的影响，西班牙裔白人的发病率最高（1.01），其次是阿拉斯加人和美洲原住民印第安人（0.77）、非洲裔美国人（0.62）和非西班牙裔白人（0.51） )，分别为每 100,000 人。相比之下，在世界其他一些地区，如南美洲、东南亚和非洲部分地区，发病率要高得多，占男性恶性疾病的 1-2% [ 15]。印度的年年龄调整发病率为 0.7-3.0，巴西为 8.3（分别为每 100,000 人），在乌干达甚至更高，它是最常被诊断出的男性癌症 [ 15 , 16 ]。

在美国，从 1973 年到 2002 年，每 100,000 人的总体年龄调整发病率分别从 1973-1982 年的 0.84 下降到 1983-1992 年的 0.69 和 1993-2002 年的 0.58 [ 13 ]。在欧洲，从 1980 年代到 2013 年，总体发病率一直保持稳定 [ 14 ]。在丹麦 [ 17 ] 和英国（1979 年至 2009 年间为 21%）[ 18 ] 观察到发病率增加。

阴茎癌的发病率随着年龄的增长而增加 [ 14 ]，在 60 岁达到高峰，但确实发生在年轻男性中 [ 19 ]。阴茎癌在 HPV 高发地区很常见，这可能是全球发病率差异的原因 [ 13 ]。大约三分之一的病例归因于 HPV 相关的致癌作用 [ 20 ]。阴茎癌与艾滋病毒或艾滋病无关。

图 1：欧洲地区/国家的年发病率（世界标准化）*

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3.3.危险因素和预防

已经确定了阴茎癌的几个危险因素（表 2）[ 21 ]（LE：2a）。

表 1：公认的阴茎癌病因和流行病学危险因素

风险因素

关联

参考

包茎

优势比 11-16 与无包茎

[ 22-24 ]

慢性阴茎炎症（与包茎有关的龟头包皮炎）、硬化性苔藓

风险

[ 25 ]

Sporalene 和紫外线 A 光疗治疗各种皮肤病，例如牛皮癣

发生率比 9.51，> 250 次治疗

[ 26 ]

抽烟

与非吸烟者相比，风险增加五倍（95% 置信区间 (CI)：2.0-10.1）

[ 22 , 23 , 27 ]

HPV感染，尖锐湿疣

22.4% 疣状鳞状细胞癌 36-66.3% 基底样疣

[ 13、28 ] _ _

农村、社会经济地位低、未婚

[ 29-32 ]

多个性伴侣，第一次性交的年龄较小

阴茎癌风险增加三到五倍

[ 21 , 23 , 33 ]

人乳头瘤病毒感染是阴茎癌的危险因素[ 34 ]。已在 70-100% 的上皮内瘤变和 30-40% 的浸润性阴茎癌组织样本中鉴定出人乳头瘤病毒 DNA (LE: 2a)。HPV 病毒与癌基因和肿瘤抑制基因（p16、P53、Rb基因）相互作用 [ 28 , 35 ]。阴茎鳞状细胞癌不同组织学亚型的 HPV 阳性率不同。人乳头瘤病毒是一些阴茎鳞状细胞癌变种致癌的辅助因子，而另一些则与 HPV 无关。阴茎癌中最常见的 HPV 亚型是 16 型和 18 型 [ 36 ]。尖锐湿疣患者患阴茎癌的风险增加 [ 37]（LE：2b）。

在一项研究中报告了 HPV 阳性与 HPV 阴性病例（93% 与 78%）的 5 年疾病特异性生存率显着提高 [ 38 ]，而淋巴结转移和 10 年生存率没有差异在另一项研究中报道 [ 39 ]（表 3）。阴茎和宫颈癌的发病率之间没有关联，尽管两者都与 HPV [ 40 , 41 ] 有关。阴茎癌患者的女性性伴侣不会增加宫颈癌的发病率 [ 42 ]。

表 3：HPV 和非 HPV 阴茎癌的结果

与 HPV 无关

预后

HPV相关

预后

SCC 常用型/NOS

30% 国防部

基底细胞癌

> 50% 国防部

假性增生性癌

乳头状基底样癌

假性腺癌

> 50%

疣状癌

死亡率低

疣状癌

好的

疣状基底细胞癌

30% 国防部

楔形癌

好的

透明细胞癌

20%

乳头状癌 NOS

好的

淋巴上皮瘤样癌

未知

腺鳞癌

好的

肉瘤样癌

75% 国防部

DOD = 死于疾病；HPV = 人乳头瘤病毒；SCC = 鳞状细胞癌。

目前，由于阴茎癌和宫颈癌的 HPV 相关风险模式不同，除少数国家外，没有对男性接种 HPV 疫苗的一般建议。此外，仍需评估 HPV 疫苗对女孩的流行病学影响 [ 43 , 44 ]。

由于相关的慢性感染，包茎与侵袭性阴茎癌密切相关 [ 23 , 29 , 45 , 46 ]。然而，包皮垢不是致癌物 [ 45 ]。硬化性苔藓在阴茎癌中的发病率相对较高，但与包括阴茎上皮内瘤变 (PeIN) 在内的不良组织病理学特征无关。其他流行病学风险因素包括吸烟、社会经济地位低和教育水平低 [ 29 , 46 ]。

新生儿包皮环切术可降低阴茎癌的发病率；然而，它似乎并没有降低 PeIN [ 23 ] 的风险。据报道，以色列犹太人的阴茎癌发病率最低（0.3/100,000/年）。一项配对病例对照研究报告称，当分析仅限于没有包茎病史的男性时，新生儿包皮环切术对侵袭性阴茎癌的保护作用（OR 0.41）要弱得多（OR 0.79，95% CI：0.29- 2) [ 23 ]。成年后的包皮环切术没有任何保护作用。

关于新生儿包皮环切术的争议性讨论应该考虑到包皮环切术去除了大约一半可能发展成阴茎癌的组织。

3.4.病理

鳞状细胞癌占阴茎恶性肿瘤的 95% 以上（见表 1）。目前尚不清楚 SCC 之前发生癌前病变的频率（见表 4）[ 47-50 ]。

已经确定了具有不同生长模式、临床侵袭性和 HPV 关联的不同组织学类型的阴茎 SCC（见表 5）。存在许多混合形式，例如疣状基底样形式，其中 50-60% 是最常见的混合形式、通常疣状（混合）、通常疣状、通常基底样和通常乳头状，以及其他更罕见的组合.

阴茎的其他恶性病变都比阴茎 SCC 少得多，包括黑素细胞病变、间充质肿瘤、淋巴瘤和转移瘤。阴茎转移通常起源于前列腺或结肠直肠。已经报道了不同类型的阴茎肉瘤。

表 4：阴茎癌前病变（前体病变）

偶发性与阴茎鳞状细胞癌 (SCC) 相关的病变：

阴茎鲍温样丘疹病（HPV 相关）

地衣硬化

癌前病变（多达三分之一转化为浸润性 SCC）：

阴茎上皮内病变

巨大尖锐湿疣 (Buschke-Löwenstein)

鲍文氏病

佩吉特病（皮内 ADK）

表 5：上皮内瘤变 (PeIN) 的分类

非HPV相关的PeIN

o 分化的 PeIN

HPV相关的PeIN

o Basaloid PeIN

疣粒

疣状基底节PeIN

PeIN 的其他罕见模式（多形性、梭形、透明细胞、pagetoid）

3.4.1病理标本的粗处理

组织切片决定了组织学诊断的准确性。小病灶应完全包括在内，较大病灶应至少有3-4个块。涂上墨水后，淋巴结必须完整包括在内，以检测转移灶。上墨后，必须完全包括手术边缘 [ 51 ]。对于这种罕见的肿瘤实体 [ 52 ] ，非常需要第二意见的病理学审查。

3.4.2.病理报告

病理报告必须包括原发肿瘤的解剖部位、SCC 的组织学类型、分级、神经周围浸润、浸润深度、血管浸润（静脉/淋巴）、不规则生长和浸润前沿、尿道浸润、海绵体浸润/海绵体、手术切缘和p16 /HPV 状态（表 6）[ 53-56 ]。

表 6：HPV 和非 HPV 阴茎癌的结果

病理报告中包含的信息

推荐的

必需的

临床资料

既往治疗（专题、放疗、化疗）

外科手术

肿瘤定位

宏观肿瘤尺寸

入侵深度

从基底膜到侵入最深点的毫米

最大厚度

肿瘤大小

块识别

组织学肿瘤类型

组织学分级

显微最大尺寸

如果肿瘤大，则结合肉眼和显微镜

入侵程度

LVI [ 58 , 59 ]

神经周围侵犯

以毫米为单位的保证金状态

淋巴结 (LN) 状态

最大淋巴结肿瘤沉积物的大小（不是 LN 大小）

LN+、囊外扩散 (ECS)、腹股沟或盆腔的数量

在每个站点分别报告

TNM阶段

p16/HPV 状态

* 另见www.ICCR-cancer.org。数据库。

3.4.3.等级

由于其预后相关性，阴茎癌的 TNM 分类包括肿瘤分级（表 9）。阴茎癌的肿瘤分级已被证明高度依赖于观察者，并且可能存在问题，尤其是在异质性肿瘤中。分级应使用 WHO 指定的阴茎癌类别（表 7）。

表 7：阴茎 SCC 的分级建议

特征

1级

2级

三级

肉瘤样

细胞学异型

温和的

缓和

间变性

肉瘤样

角化

通常丰富

不太突出

可能在场

缺席的

细胞间桥

突出

偶然

很少

缺席的

有丝分裂活动

稀有的

增加

丰富

肿瘤边缘

推/井

浸润性/不明确

3.4.4。病理预后因素

病理亚型、神经周围浸润、淋巴血管浸润 [ 58 ]、原发肿瘤浸润深度和分级是预后不良和癌症特异性死亡率高的有力预测因素 [ 60 ]。肿瘤分级是转移扩散的预测因子，淋巴浸润是转移的预测因子。静脉栓塞常见于晚期。淋巴结转移和包膜外扩散的程度也是预后的强预测因子。

阴茎 SCC 的变体可分为三个预后不同的组（表 8）。

表 8：阴茎 SCC 变异型的预后

阴茎鳞状细胞癌

预后良好

中期预后

预后不良

本地增长

破坏性的

转移

稀有的

中间的

常见的

癌症相关死亡风险

非常低

中间的

高的

SCC 变体

疣状

乳头状

疣

假性增生性楔形癌

常规 SCC

混合形式

多形性疣状癌

基底细胞，

肉瘤样

腺鳞状细胞

关于显示远端尿道受侵的病例是否预后更差的问题存在讨论；然而，没有证据支持这一点[ 61 ]。然而，侵犯更近端尿道意味着高度侵袭性的 SCC，预后不良（见表 9）。pT3 表示比 pT2 更差的预后 [ 62 , 63 ] (LE: 2b)。即使是单个淋巴结中的包膜延伸，预后也很差，称为 pN3 [ 64-66 ]。

乔克斯等人。提出了一个预后指数，该指数结合了分级、浸润和神经周围浸润的解剖水平，以预测腹股沟淋巴结转移的可能性和 5 年生存率 [ 67 ]。

3.4.5。阴茎癌和HPV

对于阴茎 SCC 的不同变体，阴茎癌和 HPV 之间的关联是不同的。在基底样（76%）、混合疣状基底样（82%）和疣状阴茎（39%）SCC中发现HPV感染率很高。疣状和乳头状阴茎 SCC 为 HPV 阴性。阴茎 SCC 中最常见的 HPV 类型是 HPV-16 (72%)、HPV-6 (9%) 和 HPV-18 (6%)。总体而言，只有三分之一的阴茎 SCC 表现出 HPV 感染，但那些表现出感染的通常会受到几种 HPV 毒株的感染。

3.4.6。阴茎活检

任何可疑的阴茎病变都应进行活检，即使是临床上明显的病例，也必须在局部治疗前进行组织学验证。在确定性手术治疗之前，可以进行确认性冰冻切片切除活检。在以下情况下，必须进行组织学确认以指导管理：

对病变的确切性质有疑问（例如 PeIN、转移或黑色素瘤）；

计划使用局部药物、放射疗法或激光手术进行治疗。

活检的大小很重要。在一项研究中，在平均大小为 0.1 cm 的活检中，91% 的病例很难评估浸润深度。在多达 30% 的病例中，活检和最终标本的分级可能不同，3.5% 的病例未能检测到癌症 [ 47 ]。此外，仅在 9-11% 的病例中检测到血管和淋巴肿瘤栓子。尽管对浅表病变进行穿刺活检可能就足够了，但最好进行足够深的切除活检以正确评估侵袭程度和分期。

3.4.7术中冰冻切片和手术切缘

手术治疗必须完全切除手术切缘阴性的阴茎癌，这可以通过术中冰冻切片来证实[ 68 ]。阴性手术切缘的宽度应遵循基于肿瘤分级的风险适应策略。只有 3 mm 的无肿瘤组织足以将手术切缘视为阴性 [ 69 ]。

3.4.8。肿瘤标本病理评估指南

建议

等级

阴茎癌标本的病理学评估必须包括对人乳头瘤病毒状态的评估。

强

阴茎癌标本的病理学评估必须包括鳞状细胞癌亚型的诊断。

强

阴茎癌手术标本的病理学评估必须包括对手术切缘的评估，包括手术切缘的宽度。

强

4.分期和分类系统

4.1。TNM分类

2016 年 UICC TNM 阴茎癌分类 [ 51 ] 与之前的版本相比引入了一些变化。根据是否存在淋巴血管侵犯和分级，T1 类别分为两个预后不同的风险组（表 9）。分类 T2 表示侵犯海绵体，而 T3 定义为侵犯海绵体，因为这两种模式的预后不同 [ 62 , 63 ]。对于阴茎癌，与其他肿瘤不同，肿瘤分级用于 T1 期细分中的 TNM 分类（表 9）。

目前的 pN1 组由 1 个或 2 个同侧腹股沟淋巴结转移组成，pN2 定义为两个以上的单侧或双侧转移淋巴结，pN3 定义为任何盆腔淋巴结，单侧或双侧，或任何结外扩散，无论淋巴结数量如何转移[ 51 ]。腹膜后淋巴结转移被归类为区域外淋巴结转移，因此被归类为远处转移。

表9：2016年阴茎癌TNM临床病理分型[ 51 ]

临床分类

T - 原发性肿瘤

无法评估原发肿瘤

没有原发肿瘤的证据

Tis

原位癌_

非侵袭性疣状癌*

肿瘤侵犯上皮下结缔组织

T1a

肿瘤侵犯上皮下结缔组织，无淋巴血管侵犯，分化不差

T1b

肿瘤侵犯上皮下结缔组织伴淋巴血管侵犯或分化差

肿瘤侵犯海绵体，伴有或不伴有尿道侵犯

肿瘤侵入其他邻近结构

N - 区域淋巴结

无法评估区域淋巴结

腹股沟淋巴结未触及或明显肿大

可触及移动单侧腹股沟淋巴结

可触及多发或双侧腹股沟淋巴结

固定腹股沟淋巴结肿块或盆腔淋巴结肿大，单侧或双侧

M - 远处转移

无远处转移

远处转移

病理分类

pT 类别对应于临床 T 类别。

pN 类别基于活检或手术切除

pN - 区域淋巴结

pNX

无法评估区域淋巴结

pN0

无区域淋巴结转移

PN1

1个或2个腹股沟淋巴结转移

pN2

两个以上单侧腹股沟淋巴结或双侧腹股沟淋巴结转移

pN3

盆腔淋巴结转移，单侧或双侧结外或区域淋巴结转移扩展

pM - 远处转移

pM1

显微镜下证实远处转移

G - 组织病理学分级

分化等级无法评估

差异化好

中度分化

分化差

未分化

*疣状癌与破坏性侵袭无关。

4.2.分期和分类指南

推荐

等级

阴茎癌标本的病理学评估必须包括 pTNM 分期和肿瘤分级的评估。

强

5.诊断评估和分期

阴茎癌如果及早诊断，80% 以上的病例可以治愈，但一旦发生淋巴转移，就会危及生命。局部治疗可能对患者的心理健康造成伤害和破坏。

5.1原发灶

阴茎癌通常是临床上明显的病变，但它可能隐藏在包茎下 [ 24 ]。体格检查应包括触诊阴茎以评估局部浸润程度和触诊两侧腹股沟以评估淋巴结状态。

超声 (US) 可以提供有关语料库浸润的信息 [ 70 , 71 ]。人工诱导勃起的磁共振成像 (MRI) 可用于排除身体侵犯，但对患者来说非常不愉快 [ 72 , 73 ]。据报道，MRI 预测身体或尿道侵犯的敏感性和特异性分别为 82.1% 和 73.6%，以及 62.5% 和 82.1% [ 74 ]。据报道，阴茎多普勒超声在检测身体浸润方面比 MRI 具有更高的分期准确性 [ 75 ]。

5.2.区域淋巴结

仔细触诊两侧腹股沟淋巴结肿大的腹股沟淋巴结必须是疑似阴茎癌患者初始体格检查的一部分。

5.2.1不可触及的腹股沟淋巴结

如果没有可触及的淋巴结，微转移的可能性约为 25%。影像学检查对临床正常腹股沟区域的分期没有帮助，但可用于触诊不可靠的肥胖患者：

腹股沟超声 (7.5 MHz) 可以检测到异常扩大的淋巴结。纵向/横向直径比和淋巴结门缺失是特异性相对较高的发现 [ 76 ]。

传统的计算机断层扫描 (CT) 或 MRI 无法可靠地检测到微转移 [ 77 ]。

18 FDG 正电子发射断层扫描 (PET/CT) 未检测到小于 10 毫米的淋巴结转移 [ 78 , 79 ]。

腹股沟淋巴结正常的患者的进一步治疗应以原发肿瘤的病理危险因素为指导。淋巴血管侵犯、局部分期和分级可预测淋巴转移 [ 80 , 81 ]。现有的列线图不准确。淋巴扩散中等或高风险的患者需要进行浸润性淋巴结分期（见第 6.2 节）。

5.2.2.可触及的腹股沟淋巴结

可触及肿大的淋巴结高度提示淋巴结转移。体格检查应注意每侧可触及淋巴结的数量以及这些淋巴结是固定的还是活动的。额外的成像不会改变管理，也不是必需的（见第 6 节）。

盆腔 CT 扫描可用于评估盆腔淋巴结。18 FDG-PET/CT成像显示出高灵敏度 (88-100%) 和特异性 (98-100%) 用于确认可触及腹股沟淋巴结患者的转移性淋巴结 [ 79 , 82 ]。

5.3.远处转移

腹股沟淋巴结阳性的患者应进行全身转移的分期 [ 83-85 ] (LE: 2b)。腹部和盆腔 CT 应该加上胸部 X 光片，尽管胸部 CT 更敏感。PET/CT 是一种选择 [ 81 ]。

阴茎癌没有肿瘤标志物。少于 25% 的阴茎癌患者的 SCC 抗原 (SCC Ag) 增加。一项研究报告称，SCC Ag 不能预测隐匿性转移性疾病，但可以作为淋巴结阳性患者无病生存 (DFS) 的指标 [ 86 ]。

5.4.阴茎癌诊断和分期指南

建议

等级

原发肿瘤

进行体格检查，记录阴茎结构的形态、范围和侵入情况。

强

在打算进行器官保留手术的情况下，获得人工勃起的阴茎多普勒超声或 MRI。

弱

腹股沟淋巴结

对两个腹股沟进行体格检查，记录腹股沟淋巴结的数量、侧向性和特征，并：

如果淋巴结无法触及，则对中高危患者进行浸润性淋巴结分期；

如果淋巴结可触及，则进行盆腔计算机断层扫描 (CT) 或正电子发射断层扫描 (PET)/CT 分期。

强

远处转移

在 N+ 患者中，进行腹盆腔 CT 扫描和胸部 X 线/胸部 CT 进行全身分期。或者，进行 PET/CT 扫描。

强

6.疾病管理

6.1。原发肿瘤的治疗

原发性肿瘤治疗的目的是在不影响肿瘤控制的情况下，尽可能多地保留器官，彻底切除肿瘤。局部复发对长期生存影响不大，因此器官保留策略是合理的 [ 87 ]。

没有针对局部阴茎癌的任何治疗方案的随机对照试验 (RCT) 或观察性比较研究。阴茎保留似乎在功能和美容结果方面优于部分或全部阴茎切除术，并且被认为是局部阴茎癌的主要治疗方法。然而，没有 RCT 比较器官保留和消融治疗策略。

在使用非手术治疗之前，必须获得具有局部分期的组织学诊断。通过手术治疗，必须获得负手术切缘。原发肿瘤和区域淋巴结的治疗可以分期进行。

小型和局限性阴茎癌的局部治疗方式包括切除手术、外照射放疗 (EBRT)、近距离放射治疗和激光消融。应告知患者所有相关的治疗方案。

6.1.1.浅表非侵袭性疾病 (PeIN) 的治疗

使用咪喹莫特或 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的局部化疗是一种有效的一线治疗方法。在使用局部药物之前，建议进行包皮环切术。由于高持续/复发率，治疗必须通过活检进行评估，并且需要进行长期监测。反应不足可能意味着潜在的侵袭性疾病。可能会出现明显的炎症反应 [ 88 , 89 ]。据报道，高达 57% 的 PeIN 病例 [ 90 ] 和 74% 的接受包皮环切术和 5-FU 治疗的病例中没有复发。如果局部治疗失败，则不应重复。

使用钕：钇铝石榴石 (Nd:YAG) 或二氧化碳 (CO 2 ) 激光进行激光治疗是一种有效的治疗选择 [ 91-96 ]。可视化可以通过使用 CO 2激光进行光动力诊断得到改善 [ 97 ]。重新活检以控制治疗是强制性的。

龟头表面重修（全部或部分）可以是 PeIN 的主要治疗方法，也可以是局部化疗或激光治疗失败的次要选择。龟头表面重修包括完全去除腺上皮，然后用移植物（裂开的皮肤或颊粘膜）重建。然而，在一项关于假定为 PeIN 的龟头表面重修病例的研究中，高达 20% 的患者在组织病理学检查中被发现患有侵袭性疾病 [ 88 ]。

6.1.2.治疗局限于龟头的侵袭性疾病（T1/T2 类）

小的和局部浸润性病变应接受器官保留治疗。对于腺体肿瘤，建议进行额外的包皮环切术。包皮肿瘤通过“根治性包皮环切术”治疗。局部切除、部分龟头切除术或带有重建的全龟头切除术是手术选择。外照射放射治疗或近距离放射治疗是放射治疗选择。小病变也可以通过激光治疗进行治疗，但必须认识到更多侵袭性疾病的风险。

治疗选择取决于肿瘤大小、组织学、分期和分级、定位（尤其是相对于鼻道）和患者偏好。

6.1.2.1。术中冰冻切片

许多作者推荐术中冰冻切片来评估手术切缘。其他人建议只有在有明确问题时才需要冷冻切片 [ 98 ]。对于龟头表面重修，一些人主张使用醋酸染色来描绘异常区域 [ 99 ]。来自一项多中心研究的数据表明，在手术切缘出现分化的阴茎上皮内瘤变、鳞状增生和苔藓硬化是常见的发现，与癌症特异性生存无关 [ 65 ]。

6.1.2.2。负手术切缘宽度

没有明确的证据表明所需的负手术切缘宽度。通过保留器官，这些可能是最小的。对于一般建议，3-5 毫米可以被认为是安全的最大值 [ 100 , 101 ]。也可以使用基于等级的差异化方法，一级为 3 毫米，二级为 5 毫米，三级为 8 毫米。由于阴茎癌分级的困难，这种方法有其局限性。

6.1.3.不同手术器官保留治疗的结果

6.1.3.1。激光治疗

来自同一机构的三项回顾性研究报告了CO 2激光治疗的结果，中位随访时间为 5 年，共有 195 名患者 [ 91-93 ]。激光治疗与 PeIN 或 T1 阴茎癌的放疗或化疗相结合。没有报告癌症特异性死亡。局部复发率从 PeIN [ 93 ] 的 14% 到 T1 肿瘤 [ 92 ] 的 23%，估计五年内 PeIN 局部复发的累积风险为 10%（n = 106）和 T1 为 16%（n = 78) 肿瘤 [ 91 ]。报告的腹股沟淋巴结复发率介于 0% [ 93 ] 和 4% [ 92 ] 之间]。PeIN 和 T1 肿瘤 10 年的二次阴茎部分切除率为 3% 和 10% [ 91 ]。

四项研究（三项来自同一机构）报告了 Nd:YAG 激光治疗总共 150 名患者的结果，随访至少四年 [ 94-96 , 102 ]。局部复发率从 10% 到 48% [ 94 , 95 ]。一项研究 [ 96 ] 报告一年、两年和五年的无复发生存率分别为 100%、95% 和 89%。据报道，21% 的患者 [ 94 ] 发生腹股沟淋巴结复发，据报道癌症特异性死亡率为 2% [ 102 ] 和 9% [ 95 ]。来自同一机构的三项研究报告了 100% 的四年总生存率 (OS) [ 94 ] 和 85-95% [ 96 ], 103 ] 在七年。继发性阴茎部分切除术的发生率差异很大，在一项研究中为 4% [ 96 ]，在另一项研究中为 45% [ 95 ]。一项研究报告称，未观察到并发症，也未观察到对泌尿或性功能的不良影响 [ 94 ]。

其他研究提供了关于使用 CO 2或 Nd:YAG 激光、两者的组合或磷酸氧钛钾 (KTP) 激光 [ 104-107 ] 进行的各种激光治疗的数据，平均随访时间为32-60 个月，包括 PeIN 至 T3 阶段。这些研究共报道了 138 名患者，局部复发率为 11% [ 92 ]、19% [ 105 ] 和 26% [ 107 ]。在一项研究中，五年无复发生存率为 88% [ 105 ]。在一项研究 [ 105 ] 中，五年的癌症特异性生存 (CSS) 概率为 95%，在另一项研究中为 2% [ 105 ]。

6.1.3.2。莫氏显微手术

Moh 的显微手术是一项历史性技术，通过该技术以几何方式围绕切除的圆锥体获取组织学边缘。最初的描述 [ 108 ] 包括 33 名在 1936 年至 1986 年间接受治疗的连续患者，其中 79% 在五年内治愈 [ 108 ]。第二项研究报告了 68% 的三年无复发生存率、32% 的局部复发和 8% 的腹股沟淋巴结复发 [ 109 ]。在这两项研究中，都发生了一名部分截肢和一名癌症特异性死亡。在一项 48 例的当代系列研究中，10 例原发性浸润性 SCC 没有复发，治愈率为 100%（平均随访 161 个月，中位随访 177 个月），但 19 例阴茎复发上皮内瘤变（治愈率94.7%）[110 ]。

6.1.3.3。龟头表面重修

三项研究报告了总共 71 名 PeIN 或 T1 患者的龟头表面重修结果，中位随访时间为 21-30 个月 [ 88 , 111 , 112 ]。没有报告癌症特异性死亡，局部复发率分别为 0% [ 111 ] 和 6% [ 112 ]，没有淋巴结复发或并发症的报告。

6.1.3.4。龟头切除术

三项研究报告了龟头切除术的结果 [ 100 , 113 , 114 ]，而第四项研究也报告了保留龟头的手术 [ 114 ]。一项研究报告了 87 名患者，其中 6 名局部复发 (6.9%)、11 名区域复发 (12.6%) 和 2 名全身复发 (2.3%)，平均随访时间为 42 个月 [ 100 ]。另外两项研究报告了总共 68 名患者，分别随访 63 [ 114 ] 和 114 个月 [ 113 ]，其中 1 名患者（8%）局部复发 [ 113 ]，6 名（9 %）腹股沟淋巴结复发，无癌症特异性死亡。

6.1.3.5。部分阴茎切除术

在相当异质的研究中报告了部分阴茎切除术的结果，共有 184 名 T1-T3 肿瘤患者，随访时间为 40-194 个月 [ 93 , 114-119 ]。局部复发率为 4-50%，癌症特异性死亡率为 0-27%。报告的五年 OS 范围为59-89 % [ 117、119、120 ]。

6.1.3.6。手术技术结果总结

虽然保守的保留器官手术可能会提高生活质量 (QoL)，但与阴茎癌截肢手术相比，局部复发的可能性更大。在一项研究中，保留器官手术后的局部复发率为 18%，其中大部分发生在 36 个月内 [ 121 ]，17% 的复发需要截肢。与此相比，截肢手术（部分或根治）后的局部复发率较低（4%）。龟头切除术和包皮环切术治疗阴茎小损伤的局部复发率非常低（2%）[ 100 ]。

在接受器官保留手术的一大群患者中，孤立的局部复发率为 8.9%，五年疾病特异性生存率 (DSS) 为 91.7%。肿瘤分级、分期和淋巴血管侵犯是局部复发的预测因素。在最大的阴茎手术队列中，保留器官（包括激光治疗）后局部复发的 5 年累积发生率为 27%，而截肢组仅为 3.8% [ 98 ]。在接受器官保留手术治疗的 451 名患者中，16% 最终接受了截肢。然而，保留器官组和截肢组之间的生存率没有显着差异。这些结果表明，保留阴茎手术后的局部复发率高于部分阴茎切除术，尽管存活率似乎不受影响。

6.1.4。T1 和 T2 疾病放疗结果总结

放射治疗是一种器官保留方法，在选定的 T1-2 病变直径 < 4 厘米的患者中效果良好 [ 122-127 ] (LE: 2b)。它可以作为最小剂量为 60 Gy 的外部放疗联合近距离放射治疗或单独使用近距离放射治疗 [ 123 , 125 ]。近距离放射治疗的报告结果最好，局部控制率范围为 70-90% [ 123 , 125 ]。美国近距离放射治疗学会和欧洲放射肿瘤治疗学会关于阴茎近距离放射治疗的共识声明还报告了 T1 和 T2 阶段阴茎近距离放射治疗的良好肿瘤控制率、可接受的发病率和功能器官保存 [ 128]。据报道，阴茎保存率为 70-88% [ 129 ]，五年和十年的整体阴茎保存率为 87% 和 70%。脉冲剂量率近距离放射治疗已作为一种新方式被引入，并且在一个系列中报告了 15% 的局部复发 [ 130 ]。

在手术治疗和放疗的少数比较中，手术效果略好。在一项比较手术和近距离放疗的荟萃分析中，手术的 5 年 OS 和局部控制率分别为 76%/84% 和 73%/79% [ 131 ]。近距离放射治疗的器官保存率为74%，生存率无差异。放疗后局部复发可通过手术挽救[ 132 ]。

阴茎癌放疗的具体并发症是尿道狭窄 (20-35%)、龟头坏死 (10-20%) 和海绵体晚期纤维化 [ 133 ] (LE: 3)。据报道，在近距离放射治疗中，有 40% 的病例发生了食管狭窄，但在当代 73 名患者的系列研究中，这一比例要低得多，仅为 6.6%。在该系列中，2.6% 的人在 5 年的随访中报告了性交疼痛和 5.3% 的排尿困难。6.8% 的患者因坏死需要进行阴茎截肢 [ 134 ]。

放疗后的功能结果并不经常被报道。在一份报告中，17/18 名治疗前正常勃起的患者在治疗后保持勃起 [ 129 ]。

表 10 概述了主要局部治疗的并发症和结果。

表 10：报告的局部治疗并发症和肿瘤学结果总结*

治疗

并发症

局部复发

淋巴结复发

癌症特异性死亡

参考

ND:YAG 激光

n.r.

10-48%

21%

2-9%

[ 94-96、102 ] _ _

C02激光

出血，尿道狭窄; ，均 < 1%

14-23%

2-4%

n.r.

[ 91-93 ]

激光（未指定）

出血 8%,

局部感染 2%

11-26%

2-3%

[ 104-107 ]

莫氏显微手术

局部感染 3%, Metal stenosis 6%

32%

3-4%

[ 108-110 ]

龟头表面重修

n.r.

4-6%

n.r.

[ 88、111、112、135 ] _ _ _ _ _ _

龟头切除术

n.r.

[ 113 , 114 ]

部分阴茎切除术

n.r.

4-13%

14-19%

11-27%

[ 93、117、119、120 ] _ _ _ _ _ _

近距离放射治疗

尿道狭窄; > 40%

10-30%

n.r.

[ 122 , 123 , 125 ]

外照射放疗

尿道狭窄 20-35%，龟头坏死 10-20%

n.r.

[ 123、127、128、132、133 ] _ _ _ _ _ _ _ _

*范围是不同系列报告的最低和最高发生次数。

6.1.5。浸润性阴茎癌 (T2-T4) 的治疗建议

6.1.5.1。治疗局限于龟头的侵袭性疾病，伴或不伴尿道受累（T2）

建议进行全龟头切除术，有或没有实体头部表面重修 [ 115 ] (LE: 3)。放疗是一种选择（见第 6.1.6 节）。不适合进行重建手术的患者应考虑部分截肢 [ 132 ]。

6.1.5.2。治疗侵袭海绵体和/或尿道 (T3) 的疾病

龟头切除术与远端身体切除术和重建或部分截肢与重建是标准的 [ 100 , 101 , 126 ]。放射治疗是一种选择。

6.1.5.3。治疗侵袭邻近结构的局部晚期疾病（T4）

广泛的部分截肢或全阴茎切除术并会阴尿道造口术是标准的可取治疗方法 [ 101 ]。对于局部晚期和溃疡病例，新辅助化疗可能是一种选择。否则，可选择辅助化疗或姑息性放疗（见第 6.2.4 和 6.1.6 节）。

6.1.5.4。器官保留手术后局部复发

如果没有海绵体侵犯，可以进行第二次器官保留手术 [ 97 , 101 , 121 , 126 , 136 ]。对于大的或高阶段的复发，需要部分或全部截肢 [ 133 ]。可以为接受全/次全截肢的患者提供全阴茎重建 [ 137 , 138 ]。

6.1.6。阴茎癌分期局部治疗指南

原发肿瘤

尽可能使用器官保留治疗

等级

蒂斯

用 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或咪喹莫特局部治疗有或没有光动力学控制的浅表病变。

强

使用二氧化碳 (CO 2 ) 或钕:钇-铝-石榴石 (Nd:YAG) 激光进行激光烧蚀。

龟头重铺。

Ta, T1a (G1, G2)

大范围局部切除包皮环切术，CO 2或 Nd:YAG 激光包皮环切术。

强

使用 CO 2或 Nd:YAG 激光进行激光烧蚀。

龟头重铺。

龟头切除术与重建。

< 4 cm 病灶的放射治疗。

T1b (G3) 和 T2

广泛的局部切除加重建。

强

包皮环切和重建的龟头切除术。

对直径 < 4 cm 的病灶进行放射治疗。

对直径 < 4 cm 的病灶进行部分截肢并进行重建或放疗。

强

T3 侵犯尿道

部分阴茎切除术或全阴茎切除术并会阴尿道造口术。

强

新辅助化疗后对反应者进行手术或姑息性放疗。

弱

局部复发

在小复发或部分截肢中保留阴茎的抢救手术。

弱

大或高阶段复发：部分或全部截肢。

6.2.区域淋巴结管理

阴茎癌淋巴转移的发展遵循解剖引流的途径。腹股沟淋巴结，其次是盆腔淋巴结，提供阴茎的区域引流系统。腹股沟浅表和深部淋巴结是第一个受影响的区域淋巴结组，可以是单侧或双侧的 [ 87 ]。

“前哨”腹股沟淋巴结，即首先受到淋巴扩散影响的淋巴结，似乎位于内侧上区，然后是中央腹股沟区 [ 90 ]。没有观察到从阴茎到两个下腹股沟区域的孤立淋巴扩散，也没有直接引流到盆腔淋巴结 [ 88 , 97 ]。这些发现证实了早期的研究。

如果没有同侧腹股沟淋巴结转移，则不会发生盆腔淋巴结病。此外，从未报道过从一侧腹股沟到对侧骨盆的交叉转移扩散。从盆腔淋巴结到腹膜后淋巴结（主动脉旁、腔静脉旁）的进一步淋巴扩散被归类为全身转移性疾病。

区域淋巴结的管理对患者的生存具有决定性意义。局限在区域淋巴结的有限淋巴结病可以治愈。根治性淋巴结清扫术是首选治疗方法。通常需要联合手术和化学疗法的多模式治疗。

区域淋巴结的管理取决于临床腹股沟淋巴结状态。有三种可能的情况。首先，临床淋巴结触诊正常，不肿大。其次，腹股沟淋巴结明显增大，单侧或双侧。第三，单侧或双侧腹股沟淋巴结肿大，有时溃烂。

在临床淋巴结阴性患者 (cN0) 中，高达 25% 的病例发生微转移，由于没有成像技术可以可靠地检测或排除微转移，因此需要进行浸润性淋巴结分期。在临床阳性淋巴结 (cN1/cN2) 中，转移性疾病的可能性很高，需要进行组织学淋巴结手术。扩大的固定腹股沟淋巴结 (cN3) 需要通过（新辅助）化疗和手术进行多模式治疗。即使仅存在于一个淋巴结，淋巴结转移中的包膜穿透/结外延伸也具有很高的进展风险，被归类为 pN3，这也需要多模式治疗。

6.2.1.临床正常腹股沟淋巴结 (cN0) 患者的管理

微转移性腹股沟淋巴结病的风险分层取决于分期、等级以及原发肿瘤中是否存在淋巴血管侵犯 [ 100 ]。pTa/pTis 肿瘤和低级别肿瘤的淋巴扩散风险相对较低。分化良好的 G1 pT1 肿瘤被认为是低风险，pT1G2 中等风险和 pT1G3 和所有更高阶段的肿瘤被认为是淋巴扩散的高风险 [ 101 ]。

对于这些患者，三种管理策略是可能的：监测、侵入性淋巴结分期或根治性淋巴结切除术。临床淋巴结阴性患者的早期腹股沟淋巴结切除术比晚期淋巴结切除术具有区域淋巴结复发 [ 91 , 92 ]的长期患者生存率更高。一项在此类患者中比较双侧淋巴结切除术、放疗和监测的前瞻性研究报告称，五年 OS 淋巴结切除术与腹股沟放疗或监测相比明显更好（分别为 74% 和 66% 和 63%）[ 93 ]。

6.2.1.1。监视

对区域淋巴结的监测存在由现有的微转移疾病引起的区域复发的风险。早期淋巴结切除术的患者存活率超过 90%，局部复发淋巴结切除术的患者存活率低于 40% [ 94 , 95 ]。考虑监测的患者必须被告知这种风险。仅建议对 pTis/pTa 肿瘤患者进行监测，并对低风险 G1 pT1 肿瘤有适当的注意事项 [ 94-96 ]。监督需要合规。

6.2.1.2。侵袭性淋巴结分期

由于没有成像技术可以检测到微转移性疾病，因此建议对中高风险 pT1 肿瘤以及 T2-T4 肿瘤进行浸润性淋巴结分期 [ 92 , 105 ] (LE: 2b)。细针抽吸细胞学检查也不能可靠地排除微转移疾病，因此不推荐。

侵袭性淋巴结分期可以通过动态前哨淋巴结活检 (DSNB) 或改良腹股沟淋巴结切除术 (mILND) 进行，这两种方法都是标准技术 [ 139 ]。动态前哨淋巴结活检旨在检测两个腹股沟中受影响的前哨淋巴结。锝 99m ( 99m Tc) 纳米胶体在手术前一天在阴茎癌部位周围注射，通常与专利蓝结合使用。伽马射线探头用于术中检测前哨淋巴结，这在 97% 的病例中是可能的。该协议已针对常规使用进行了标准化 [ 107 ]。据报道，动态前哨淋巴结活检在一些中心具有较高的敏感性 (90-94%) [ 107 , 108]（LE：2b）。在对 18 项研究的荟萃分析中，汇总的敏感性为 88%，加入专利蓝后，敏感性提高到 90% [ 109 ]。

改良的 ILND 是一种替代选择，其中腹股沟内侧浅表淋巴结和来自中央区域的淋巴结被双侧切除 [ 87 , 106 ] (LE: 3)，大隐静脉不受影响。

两种侵袭性淋巴结分期方法都可能错过导致局部复发的微转移性疾病 [ 91 ]。DSNB 的假阴性率可能高达 12-15%，即使在经验丰富的中心 [ 95 , 96 ]。mILND 的假阴性率未知。如果发现淋巴结转移，则需要同侧根治性腹股沟淋巴结切除术。

6.2.2.可触及腹股沟淋巴结 (cN1/cN2) 患者的管理

对于单侧或双侧可触及的腹股沟淋巴结 (cN1/cN2)，转移性淋巴结病的可能性很高。认为这些可能是炎症性的并且应该首先使用抗生素治疗的想法是没有根据和危险的，因为它会延迟治愈性治疗。

应手术切除明显增大的腹股沟淋巴结，进行病理学评估（通过冰冻切片），如果阳性，则应进行根治性腹股沟淋巴结切除术。在临床可疑病例中，超声引导下细针抽吸细胞学检查是一种选择 [ 140 ]。

在这种情况下，CT 或 MRI 可以提供有关盆腔淋巴结状态的分期信息，而18 F-FDGPET/CT 可以识别其他转移灶 [ 141 ]。淋巴结明显增大的患者不建议进行动态前哨淋巴结活检 [ 142 ] (LE: 3)。

6.2.2.1。根治性腹股沟淋巴结清扫术

由于腿部和阴囊的淋巴引流受损，根治性腹股沟淋巴结切除术具有显着的发病率。在存在重大风险因素（例如体重指数 (BMI) 增加）的情况下，发病率可高达 50% [ 143 ]。最近的系列报道了大约 25% 的病例的发病率较低 [ 144 , 145 ] (LE: 2b)。治疗性根治性腹股沟淋巴结切除术可以挽救生命，不应因担心相关的发病率而未充分利用 [ 146 ]。

组织处理必须一丝不苟，以尽量减少术后发病率。淋巴管壁不含平滑肌，因此不能通过电烙术可靠地闭合。许多金属夹也可能导致术后问题，因此建议结扎所有淋巴管 [ 147 , 148 ]。通过保留大隐静脉和改善引流的术后措施，例如长袜、包扎、腹股沟压力敷料或真空吸引和预防性抗生素，可以降低术后发病率 [ 149 ]。不推荐 Sartorius 肌肉移位。术中使用纤维蛋白胶没有任何好处 [ 150]。晚期病例可能需要重建手术来闭合伤口。最近系列报道最常见的并发症是伤口感染 (1.2-1.4%)、皮肤坏死 (0.6-4.7%)、淋巴水肿 (5-13.9%) 和淋巴囊肿形成 (2.1-4%) [ 144 , 145 ]。

用于腹股沟淋巴结切除术的微创手术技术（腹腔镜、机器人辅助）在技术上是可行的，并且在小范围内，据报道，除了淋巴囊肿的发生率之外，它还能显着降低术后发病率 [ 144、150-153 ]。

6.2.2.2。盆腔淋巴结切除术

一侧有两个或多个腹股沟淋巴结转移和/或包膜外淋巴结转移的患者需要接受同侧盆腔淋巴结切除术。该建议基于一项研究，在该研究中，发现阳性腹股沟淋巴结阳性率为 23%，阳性率为 23%，阳性率为 56%，阳性率为 56%，阳性率为 56%，阳性率为 56% [ 101 , 154 ] （LE：2b）。

阳性盆腔淋巴结的预后比仅腹股沟淋巴结转移更差（五年 CSS 71.0% 对 33.2%）[ 155 ]。在一项针对 142 名腹股沟淋巴结阳性患者的研究中，盆腔淋巴结转移的重要危险因素是阳性腹股沟淋巴结的数量（截止 3 个）、腹股沟转移淋巴结的直径（截止 30 毫米）和结外延伸. 没有任何这些危险因素的盆腔淋巴结转移百分比为 0%，而所有三个危险因素都存在的盆腔淋巴结转移百分比为 57.1% [ 155 ]。

盆腔淋巴结切除术可以与腹股沟淋巴结切除术同时进行，也可以作为辅助手术。如果需要双侧盆腔解剖，可以通过中线耻骨上腹膜外切口进行。如果指示这些程序，避免不必要的延误是很重要的 [ 156 ]。

6.2.2.3。辅助治疗

对于 pN2/pN3 疾病患者，建议在淋巴结切除术后进行辅助化疗 [ 157 ]（参见第 6.3.1 节）。一项回顾性研究报告称，淋巴结阳性患者在根治性淋巴结手术后接受辅助化疗的长期 DFS 为 84%，而在淋巴结切除术后未接受辅助化疗的历史对照组中，长期 DFS 为 39% [ 157 ]。最近的研究证实了根治性腹股沟淋巴结切除术后辅助化疗的生存益处 [ 158-160 ]。

尽管在腹股沟淋巴结切除术后使用了辅助放疗，但没有数据显示明确的患者受益。腹股沟淋巴结切除术后的辅助放疗不应在临床研究之外进行。

6.2.3.固定腹股沟淋巴结 (cN3) 患者的管理

腹股沟淋巴结大且体积大，有时有溃疡的患者需要通过胸部、腹部和盆腔 CT 对盆腔淋巴结和全身性疾病进行分期。在临床明确的情况下，不需要通过活检进行组织学验证。

这些患者预后较差。推荐采用新辅助化疗进行多模式治疗，然后对应答者进行根治性淋巴结切除术 [ 161-163 ]。据报道，对新辅助化疗和化疗后手术有反应的病例在 37% 的病例中实现了长期生存 [ 161 ]。当代研究证实了这种对患者的益处 [ 162 , 164 , 165 ]。

6.2.4.淋巴结复发的处理

局部复发的患者应与原发性 cN1/cN2 疾病患者一样进行治疗。然而，DSNB 或改良腹股沟淋巴结切除术后局部淋巴结复发的患者已经存在腹股沟淋巴引流障碍，并且处于不规则转移进展的高风险中。根治性腹股沟淋巴结切除术后腹股沟淋巴结复发的 5 年 CSS 率为 16% [ 166 ]。

在这种情况下，没有证据表明最佳管理。建议在根治性淋巴结手术后采用新辅助和/或辅助化疗进行多模式治疗。

6.2.5。放疗在淋巴结病中的作用

一些机构使用放射疗法治疗腹股沟淋巴结。然而，这不是基于证据的。一项罕见的阴茎癌前瞻性试验发现，对于淋巴结阳性阴茎癌患者，腹股沟根治性淋巴结切除术优于腹股沟放疗 [ 167 ]。

没有证据表明根治性腹股沟淋巴结切除术后的辅助放疗可以改善肿瘤学结果 [ 168 ]。一项研究报告了腹股沟和盆腔辅助放疗患者的长期生存率较差 [ 169 ]。其他研究同样没有证明对患者有益 [ 168-174 ]。

在一项比较回顾性研究中，在淋巴结阳性患者根治性腹股沟淋巴结切除术后，辅助化疗远优于辅助放疗 [ 157 ]。对 SEER 数据库（国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划）的大型回顾性分析，对 2,458 名接受单独手术或手术加 EBRT 治疗的阴茎癌患者进行了一项大型回顾性分析，得出的结论是，添加辅助 EBRT“既无害也无益在 CSS 上 [ 175 ]。

由于缺乏积极的证据，不能在对照试验之外推荐放疗来治疗阴茎癌的淋巴结病。不建议对 cN0 疾病进行预防性放射治疗。晚期淋巴结病的放射治疗仍然是一种姑息选择。

6.2.6。淋巴结转移治疗策略指南

区域淋巴结

区域淋巴结管理是阴茎癌治疗的基础

强度等级

没有可触及的腹股沟淋巴结（cN0）

Tis，Ta G1，T1G1：监测。

强

> T1G2：通过双侧改良腹股沟淋巴结切除术或动态前哨淋巴结活检对侵袭性淋巴结进行分期。

强

可触及的腹股沟淋巴结

(cN1/cN2)

根治性腹股沟淋巴结清扫术。

强

固定腹股沟淋巴结 (cN3)

新辅助化疗后对反应者进行根治性腹股沟淋巴结切除术。

弱

盆腔淋巴结

如果一侧有两个或多个腹股沟淋巴结（pN2）或如果报告有包膜外淋巴结转移（pN3），则进行同侧盆腔淋巴结切除术。

强

辅助化疗

在根治性淋巴结切除术后的 pN2/pN3 患者中。

强

放射治疗

不推荐用于淋巴结疾病，除非作为姑息选择。

强

6.3.化疗

6.3.1.根治性腹股沟淋巴结切除术后淋巴结阳性患者的辅助化疗

多模式治疗可以改善患者的预后。少数小型和异质性系列报道了淋巴结阳性患者根治性淋巴结切除术后的辅助化疗 [ 158-160 ]。比较不同的小规模临床研究充满了困难。

一项研究首次证明了根治性腹股沟淋巴结切除术后对淋巴结阳性阴茎癌进行辅助化疗的价值，该研究报告了 25 名连续每周接受 12 次长春新碱、博来霉素和甲氨蝶呤辅助治疗的患者的长期 (DFS) 为 84%。VBM）在 1979-1990 年间，并将其与历史对照组进行了比较，该组 38 名连续淋巴结阳性患者行根治性淋巴结切除术（有或无辅助腹股沟放疗），他们的 DFS 率仅为 39% [ 161 ]。

同一组还公布了与 VBM 相比，三个疗程的顺铂和 5-FU 的辅助化疗方案毒性更低，甚至更好的结果 [ 176 ] (LE: 2b)。同一组发表了顺铂、5-FU 加紫杉醇或多西他赛 (TPF) 的辅助化疗结果，在 pN2-3 疾病切除后进行了 3 到 4 个周期 [ 177 ]。在 19 名患者中，52.6% 在中位随访 42 个月后无病，耐受性良好。紫杉醇和顺铂辅助治疗的结果也改善了结果 [ 178 ]。

因此，推荐使用辅助化疗，特别是当三联化疗可行且有治愈目的时（LE：2b）。没有关于 pN1 期患者辅助化疗的数据。因此，仅在临床试验中推荐对 pN1 疾病进行辅助化疗。

6.3.2.腹股沟淋巴结固定或复发患者的新辅助化疗

巨大的腹股沟淋巴结肿大（cN3）表明广泛的淋巴转移性疾病。一般不推荐原发淋巴结手术，因为完全手术切除的可能性不大，只有少数患者会从单独手术中受益。

腹股沟淋巴结手术前的新辅助化疗数据有限。然而，它允许早期治疗全身性疾病和缩小腹股沟淋巴结转移的大小。在反应者中，可以进行完整的手术治疗，并具有良好的临床反应。

在包括 5 至 20 名接受博来霉素-长春新碱-甲氨蝶呤 (BVM) 或博来霉素-甲氨蝶呤-顺铂 (BMP) 方案 [ 162 , 163 , 179 ]治疗的患者的回顾性研究中，新辅助化疗治疗大块腹股沟淋巴结转移的结果适中 [ 162, 163, 179]如西南肿瘤学组的确认性 BMP 试验 [ 180 ]。然而，由于博来霉素相关的死亡率，治疗相关的毒性是不可接受的。

顺铂/5-FU (PF) 化疗的反应率为 25-50%，毒性更可接受 [ 181 , 182 ]。在 30 年的时间里，20 名患者使用了五种不同的新辅助化疗方案 [ 87 ]，在新辅助化疗后接受根治性淋巴结手术的反应者中，有 37% 的患者长期存活。在 EORTC 癌症研究 30992 中，26 名局部晚期或转移性疾病患者接受了伊立替康和顺铂化疗。尽管该研究未达到其主要终点（缓解率），但有 3 例病理完全缓解 [ 183 ]。

一项 II 期试验评估了四个周期的新辅助紫杉醇、顺铂和异环磷酰胺 (TIP) 的治疗。在 15/30 名患者中报告了客观反应，包括三个病理完全缓解 (pCR)。估计的中位进展时间 (TTP) 为 8.1 个月，中位 OS 为 17.1 个月 [ 164 ] (LE: 2a)。

阴茎 SCC 与头颈部 SCC 之间的假设相似性导致在阴茎癌中评估对头颈部 SCC 有效的化疗方案，包括紫杉烷类。顺铂和 5-FU 加紫杉烷的组合已用于新辅助和辅助治疗 [ 177 ]。据报道，28 名接受新辅助治疗的患者的总体客观缓解率为 44%，其中 pCR 为 14%（LE：2b）。同样，一项使用多西紫杉醇代替紫杉醇的 TPF II 期试验报告在 29 名局部晚期或转移性患者中的客观反应率为 38.5%，尽管该研究未达到其主要终点。然而，有显着的毒性 [ 184 ] (LE: 2a)。最近发表了关于新辅助化疗益处的进一步证据 [ 165]。

总体而言，这些结果支持使用基于顺铂和紫杉烷的三联疗法的新辅助化疗应该用于固定、不可切除的淋巴结疾病患者的建议（LE：2a）。

几乎没有关于放化疗和淋巴结手术在阴茎癌中的潜在益处的任何数据。因此，它只能用于对照临床试验 [ 185 ]。

6.3.3.晚期和复发性疾病的姑息性化疗

最近一项对 140 名晚期阴茎 SCC 患者的回顾性研究报告称，内脏转移和 ECOG 体能状态 > 1 是独立的预后因素，在调整预后因素后，以顺铂为基础的方案比不以顺铂为基础的方案具有更好的结果。186 ]（LE：3）。

在引入紫杉烷之前，阴茎癌的化疗数据受到数量少、患者异质性和回顾性设计的限制（EORTC 试验除外 [ 183 ]）。初始反应率从 25% 到 100% 不等，持续反应很少，长期幸存者也很少。将紫杉烷类引入阴茎癌化疗提高了所用方案的活性和功效 [ 87 , 162-164 , 178-184 , 187 ]。

几乎没有关于阴茎癌二线化疗的数据。一份使用二线紫杉醇单药治疗的报告报告反应率 < 30%，并且没有患者存活 [ 188 ] (LE: 2a)。有趣的是，已观察到二线顺铂与吉西他滨的益处 [ 189 ] (LE: 4)。

6.3.4.动脉内化疗

动脉内化疗是指主动脉内应用，已在局部晚期病例中进行了试验，特别是小病例系列中的顺铂和吉西他滨 [ 190-193 ]。除了有限的临床反应外，结果没有显着改善。

6.3.5。靶向治疗

靶向药物已被用作二线治疗，在难治性病例中可考虑作为单药治疗。抗表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向单一疗法已经过试验 [ 194 ]，因为 EGFR 在阴茎 SCC 中表达 [ 190 , 191 ]，并且假定与头颈部 SCC 有相似之处 [ 190 , 191 ]。然而，还有其他研究，特别是抗 EGFR 单克隆抗体帕尼单抗和西妥昔单抗，但没有长期反应 [ 195 ]。还报道了酪氨酸激酶抑制剂的一些活性[ 193 ]。需要进一步的临床研究（LE：4）。

6.3.6。化疗指南

建议

强度等级

在根治性淋巴结切除术后为 pN2-3 肿瘤患者提供辅助化疗（顺铂、紫杉烷和 5-氟尿嘧啶或异环磷酰胺的 3 至 4 个周期）。

强

为患有不可切除或复发性淋巴结转移的患者提供新辅助化疗（四个周期的顺铂和紫杉烷为基础的方案），然后进行根治性手术。

弱

为全身性疾病患者提供姑息性化疗。

弱

7.随访

7.1随访的理由

早期发现复发会增加治愈性治疗的可能性，因为如果成功治疗，局部复发不会显着降低长期生存率 [ 87 , 196 ]。相反，已经扩散到腹股沟淋巴结的疾病大大降低了长期 DSS 的发生率。随访对于治疗相关并发症的检测和管理也很重要。

局部或区域淋巴结复发通常发生在初次治疗后的两年内 [ 87 ]。五年后，所有复发都是局部或新的原发灶 [ 87 ]。这支持在前两年进行密集的随访方案，随后进行不那么密集的随访，总共至少五年。对于能够可靠地进行定期自我检查的积极主动的患者，五年后的随访可能会被省略 [ 87 ]。

7.1.1.何时以及如何跟进

在腹股沟淋巴结阴性的局部治疗后，随访应包括对阴茎和腹股沟进行局部和/或区域复发的体格检查。额外的成像没有被证实的好处。随访还取决于主要治疗方式。应获取龟头的组织学结果以确认激光消融或局部化疗后的无病状态。

在对腹股沟淋巴结转移进行潜在治愈性治疗后，头两年应每三个月进行一次 CT 或 MRI 成像以检测全身性疾病。

虽然罕见，但可能会发生晚期局部复发，五年后危及生命的转移变得非常罕见。因此，如果患者了解立即报告任何局部变化的必要性，则可以在五年后停止定期随访 [ 197 ]。对于不太可能自我检查的患者，可能需要进行长期随访。

7.1.2.原发肿瘤复发

与区域淋巴结复发相比，所有类型的局部器官保留治疗更容易发生局部复发，但不影响癌症特异性生存率 [ 87 , 196 ]。在接受阴茎保留方式治疗的患者中，多达 27% 的患者在前两年发生局部复发 [ 98 ]。阴茎部分切除术后，局部复发的风险约为 4-5% [ 87 , 98 , 196 ]。

局部复发很容易通过身体检查、患者本人或他的医生检测到。患者教育是随访的重要组成部分，如果发现任何变化，应敦促患者去看专科医生。

7.1.3.区域复发

大多数区域复发发生在治疗后的头两年，无论是否使用监测或侵入性淋巴结分期。虽然不太可能，但局部复发可能会在治疗后两年后发生。因此，建议继续对这些患者进行随访 [ 197 ]。区域复发率最高 (9%) 发生在通过监测管理的患者中，而最低的是通过改良腹股沟淋巴结切除术或 DSNB 进行侵袭性淋巴结分期且淋巴结阴性的患者 (2.3%)。

在可疑病例中使用超声和细针穿刺细胞学 (FNAC) 提高了局部复发的早期检出率 [ 76 , 198 , 199 ]。没有数据支持常规使用 CT 或 MRI 对腹股沟淋巴结进行随访。

未经辅助治疗接受淋巴结转移手术的患者局部复发风险增加 19% [ 87 ]。局部复发需要通过根治性腹股沟淋巴结切除术和辅助化疗及时治疗（见第 6 节）。

7.1.4。阴茎癌随访指南

随访间隔

检查和调查

最短随访时间

强度等级

年

一到二

年

三到五

原发肿瘤随访建议

阴茎保留治疗

三个月

六个月

定期就医或自我检查。阴茎上皮内瘤变的局部或激光治疗后重复活检。

5年

强的

截肢

三个月

一年

定期就医或自我检查。

5年

强的

腹股沟淋巴结随访建议

监视

三个月

六个月

定期就医或自我检查。

5年

强的

初始治疗时的 pN0

三个月

一年

定期就医或自我检查。超声与细针抽吸活检可选。

5年

强的

初始治疗时的 pN+

三个月

六个月

定期就医或自我检查。超声与细针抽吸细胞学可选，计算机断层扫描/磁共振成像可选。

5年

强的

7.2.生活质量

7.2.1.阴茎癌治疗后的后果

在阴茎癌治疗后长期存活的患者中，性功能障碍、排尿问题和阴茎外观可能会对患者的生活质量产生不利影响 [ 200 ]。然而，关于阴茎癌治疗后性功能和生活质量的数据很少。特别是，用于评估生活质量结果的心理测量工具存在异质性，需要进一步研究来开发针对阴茎癌的特定疾病患者报告的结果测量方法。

比较研究

文献中只有两项比较研究报告了局部阴茎癌手术后与健康相关的生活质量 (HRQoL) 结果。一项研究比较了广泛的局部切除与龟头切除术 [ 201 ]。在 41 名患者中，术后国际勃起功能指数 (IIEF) 降低，作者得出结论，局部切除比龟头切除术带来更好的性结果。在另一项对 147 名患者的研究中，使用了 IIEF-15、SF36 健康调查和癌症影响问卷 [ 202 ]。

与年龄匹配的人群样本相比，部分阴茎切除术后的男性报告的性高潮、美容、生活干扰和泌尿功能问题明显多于接受阴茎保留手术的男性（83% 对 43%，p < 0.0001）。有趣的是，勃起功能、性欲、性交满意度或整体性满意度没有差异。

7.2.2.激光治疗后的性活动和生活质量

在 67 名平均年龄为 63 岁的幸存患者中，有 58名患者在接受阴茎 PeIN 激光治疗后进行了一项基于回顾性访谈的瑞典研究，其中 46 名患者报告了一些性行为显着减少，例如手动刺激、爱抚和口交，但对整体生活和性行为的总体满意度与瑞典普通人口相似。

一项对 224 名患者进行 CO 2激光治疗阴茎癌的大型研究报告称，治疗后勃起或性功能没有问题 [ 91 ]。在另一项研究 [ 107 ] 中，19 名接受治疗的患者未发生性功能障碍。

7.2.3.龟头换肤后的性活动

在一项包含 10 名患者的研究 [ 111 ] 中，7/10 在六个月时完成了问卷（IIEF-5 和未经验证的 9 项问卷）。IIEF-5 评分中位数为 24（无勃起功能障碍）。所有在治疗前性活跃的患者在三到五个月后都活跃，7/7 的患者表示他们的阴茎尖端的感觉在手术后没有变化或更好，5/7 的患者认为他们的性生活有所改善. 患者对龟头表面重修的总体满意度很高。

7.2.4.龟头切除术后的性活动

两项研究报告了龟头切除术后的性功能 [ 112 , 113 ]。在方法不明确的一项（n = 68）中 [ 113 ]，79% 的人报告说手术后自发勃起、僵硬或穿透能力没有任何下降，75% 的人报告性高潮恢复。在另一项研究中 [ 114 ]，所有 12 名患者在手术后一个月都恢复了“正常”的性活动。

7.2.5。阴茎部分切除术后的性功能

三项研究报告了阴茎部分切除术后的性功能 [ 203-205 ]。在 18 名平均年龄为 52 岁的患者中，术后所有性功能领域的 IIEF 评分均显着降低 [ 203] 和 55.6% 的患者具有允许性交的勃起功能。在没有恢复性活动的患者中，50% 的人为自己的小阴茎和龟头缺失感到羞耻，而另外三分之一的人则将其归咎于手术并发症。在恢复性交的人中，66.7%的人报告性活动的频率和水平与手术前相同，而72.2%的人在每次性活动中继续射精和高潮。总体而言，只有 33.3% 的患者维持了术前的性交频率并对性生活感到满意。

在另一项研究中，对 14 名患者使用了“总体性功能问卷”，手术后中位时间为 11.5 个月（范围 6-72 个月）[ 204 ]。手术前，所有患者的勃起功能均正常，且每月至少性交一次。在 9/14 的患者中，性功能“正常”或“略有下降”，而 3/14 的患者自手术后没有性交。阿莱等人。报告随着时间的推移勃起功能有所改善 [ 205]。在一份关于 25 名阴茎部分切除术和肿瘤形成后患者的报告中，使用了 IIEF-5、勃起质量问卷 (QEQ)、治疗满意度勃起功能障碍量表 (EDITS) 和自尊与关系 (SEAR)。该研究报告了患者和伴侣对手术治疗和性功能恢复、自尊和整体关系满意度的高满意度 [ 206 ]。

7.2.6。全阴茎切除术后的生活质量和性功能

在阴茎完全截肢后评估的 10 名阴茎癌患者中，虽然在伴侣关系、自我评估或男性气质评估方面没有负面影响，但对性生活和整体 QoL 有显着影响 [ 207 ]。

7.2.7.部分阴茎切除术后的生活质量

一些定性和定量工具已被用于评估“心理行为和调整”以及“社会活动”作为生活质量指标 [ 204 , 208 ]。患者报告的恐惧是肢解、失去性快感和癌症死亡，以及这对他们的家人意味着什么。该研究报告在一般健康问卷 12 和医院焦虑和抑郁量表中没有显着水平的焦虑和抑郁。手术后的“社交活动”在生活条件、家庭生活和社交互动方面保持不变。

7.3.全阴茎重建

关于阴茎完全或接近完全截肢后的全部阴茎重建的数据非常有限 [ 137 , 209 , 210 ]。虽然没有阴茎假体就不可能恢复功能，但可以获得美容上可接受的结果。

7.4.专业护理

由于阴茎癌很少见，因此应将患者转诊至在阴茎癌患者的局部治疗、病理诊断、化疗和心理支持方面具有经验和专业知识的中心。一些国家已经集中了阴茎癌患者的护理（瑞典、丹麦、荷兰、英国）。

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