系统性红斑狼疮（SLE）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫介导的以免疫炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，累及全身多系统、多脏器，其主要临床特点为临床表现复杂，其特征是免疫失调和全身炎症，导致进行性和不可逆的多器官损伤。

临床表现广泛，包括肾脏、皮肤病、神经精神和心血管症状，男女比例1:9-1:13、存在种族、性别、人种差异，反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体，治疗不及时极易造成受累器官的不可逆损伤，甚至导致患者死亡。

SLE的发病率为0.3-31.5/100,000，调整后的患病率接近甚至超过50-100/100,000。

不幸的是，SLE患病率似乎随着时间的推移而增加。SLE的医疗相关费用与疾病严重程度和受累器官类型有关。

在美国，SLE患者的平均年费用约为21,000-53,000美元，在欧洲，他们的平均每年直接医疗费用为2600-4800欧元。

Nature专题：系统性红斑狼疮全球流行病学研究

目前世界范围内的风湿病患者约有3.55亿例，而在我国，根据大型流行病学调查结果，RA的患病率为0.3%-0.5%，SLE的患病率为0.0754%，AS的患病率0.2%-0.4%，SS的患病率为0.29%-0.77%，据此推算，仅上述4种疾病，

我国的患病人数即达（1183-2387）万例。

2008年6月北京大学人民医院栗占国教授团队对初诊的217例SLE患者20年临床资料进行分析显示，从诊断时计算，SLE患者10年、15年、20年的累计生存率分别为90.3%、88.1%和79.6%。感染和狼疮脑病是最常见死亡原因，初诊时狼疮肾损害、神经精神狼疮以及发病年龄是死亡的独立危险因素。这表明我国SLE患者的预后仍然较差，早期诊断、控制脏器损害及预防感染具有重要意义。

“从我们目前掌握的数据看，红斑狼疮患者从 发病、有症状到最后确诊，平均被耽误了一年左右。”中华医学会风湿病学分会前主任委员，北京协和医院风湿免疫科曾小峰主任强调，系统性红斑狼疮的早期诊治至关重要，因为红斑狼疮对器官造成的损害是不可逆的，越拖延伤害越大，治疗难度和复发风险也会增加，随之患者的死亡风险会明显升高。

SLE目前已经是一个重要的社会和公共卫生问题，因为治疗SLE的药物和多学科方法只能控制症状并延缓疾病的进展，但不能完全治愈。提高早期诊断SLE的能力以进行有效治疗至关重要。

系统性红斑狼疮发病机制概述 （NEJM 365;22  december 1, 2011）

遗传、环境、激素、表观遗传和免疫调节因素对免疫系统按顺序或同时起作用。复杂致病因素导致自身抗体的产生，免疫复合物、自身反应性或炎性 T 细胞和炎性细胞因子这可能会引发和放大炎症和对各种器官的损害。受累的靶器官可能因局部因素而进一步受损。

多年来，SLE发病机制一直是国际上的研究热点。目前医学界共识是SLE发病是遗传、环境和随机因素共同作用的结果。

正常情况下，免疫系统对自身抗原呈免疫耐受状态。在SLE患者体内，过多细胞凋亡产物得不到及时清除，或存在凋亡清除缺陷，凋亡产物和中性粒细胞诱捕网与Toll样受体（TLR）等核酸感受器结合，

激活浆细胞样树突状细胞，后者分泌Ⅰ型干扰素。Ⅰ型干扰素进一步激活淋巴细胞。在T细胞辅助下，B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体。自身抗体与自身抗原结合，形成免疫复合物并沉积在组织中，激活补体，促进趋化因子和细胞因子表达，募集更多炎症细胞浸润，并激活中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞，引起组织炎症反应，最终导致器官受损。

T淋巴细胞和B淋巴细胞在SLE的发病机理中起着重要作用。凋亡和受损的细胞作为抗原通过抗原提呈细胞被呈递给T细胞，产生多种细胞因子。这些细胞因子和CD40L导致自身反应性B细胞的活化，产生自身抗体，这是SLE的标志。这些自身抗体通过免疫复合物沉积、补体和中性粒细胞活化以及改变细胞功能导致细胞凋亡和细胞因子产生而引起器官损害。

此外，在SLE中由自身抗原刺激产生的自身反应性B细胞不能被轻易消除，而B细胞还可以用作抗原提呈细胞，将内在可溶性抗原呈递给T细胞，进而活化T细胞。B细胞和T细胞的相互激活，从而导致更多的自身免疫性疾病。

系统性红斑狼疮要找风湿免疫专业医生治疗，然而风湿免疫科是最难挂的科室之一，我国至少有两亿多风湿免疫性疾病患者，可是全国的风湿免疫专科医生只有一万多名，有的医院甚至没有建立风湿免疫科，再加上红斑狼疮症状多变，病情复杂，很多患者分散在不同科室治疗，并没有接受专业风湿免疫医师的规范诊疗，治疗效果并不理想。

2019年10月份国家卫生健康委员会发文，决定推动风湿免疫专业学科发展，并且建立了皮肤与免疫疾病临床医学研究中心等，

使包括系统性红斑狼疮等风湿免疫疾病得到规范治疗。按照要求，具备条件的综合医院要加强对风湿免疫科的建设和管理，不断提高风湿免疫疾病诊疗水平。目前条件尚不能达到要求的综合医院，要加强对风湿免疫科的建设，增加人员，配置设备，改善条件，健全制度，严格管理，逐步建立规范化的风湿免疫科。

国家卫生健康委办公厅关于印发综合医院风湿免疫科建设与管理指南（试行）的通知

系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 是一个异质性很强的疾病。

从轻微的关节和皮肤病变，到危及生命的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变不等，这都可以是 SLE 的表现形式。

很多自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系统疾病，可以有与 SLE 颇为相似的表现，这让诊断充满了挑战。

系统性红斑狼疮的常见生物标志物及其在SLE患者中的检测部位

生物标志物在诊断SLE、SLE并发症分类、评估SLE疾病活动性以及评估SLE干预措施治疗效果方面起着至关重要的作用。

SLE患者的常见生物标志物及其检测部位如图3：

为SLE找到理想的生物标志物具有挑战性，因为它应具有以下特征：

（1）反映潜在的病理生理学或治疗靶点;

（2）具有可靠性、有效性、高预测值、高灵敏度和特异性;

（3）具有监测系统性红斑狼疮活动的能力;

（4）在组织、细胞或液体中可靠地测量，不受其他因素或合并症的影响;

（5）稳定、可重复、易于检测，且在大多数实验室中应以合理的成本随时获得检测。

越来越多的证据表明，在系统性红斑狼疮 （SLE） 的诊断或分类之前，患者会经历疾病的临床前阶段，其中已经存在炎症和自身免疫的标志物。个体可能开始出现SLE的早期非特异性症状，但尚不足以被诊断或分类为该疾病。这些患者有时被称为不完全性狼疮或未分化结缔组织病。最终，一些免疫耐受性早期和非特异性分解以及全身炎症和自身免疫体征和症状的人将发展出更多的疾病特征和器官损伤，并被诊断或归类为SLE。这个早期阶段的持续时间因人而异。有些人可能在数年内发病，而另一些人则经历SLE的快速爆发性发作，同时出现多种严重的临床表现和自身抗体。

SLE诊断前分成三个阶段：（1）遗传风险，（2）无症状的自身免疫和炎症，（3）狼疮的早期症状。

SLE 发病机制分为四个阶段，随着患者危险因素的累积，SLE 风险随时间推移而增加。在诊断临床SLE之前检测到免疫系统的变化，包括自身抗体，细胞因子和免疫复合物沉积的存在。一些患者（图示不代表实际的临床前/临床SLE人群）会随着时间的推移而进展为临床SLE，而另一些患者则仍处于临床前SLE的早期阶段。

系统性红斑狼疮风险分层图

众所周知，SLE很难诊断和分类，因为早期疾病中临床体征和症状的异质性和非特异性。因此，SLE的诊断经常被延迟，以至于当正式诊断得到确认时，已经发生了不可逆的器官损伤。

有报道称，SLE的诊断中位数延迟了47个月，

患者在最终做出诊断之前平均需要接受10次咨询和三名不同医生的评估。SLE诊断的延迟与更糟糕的结果有关，包括更高的疾病活动度，器官损伤，较低的生活质量以及显着增加的医疗成本。在病程早期发生的器官损伤也对SLE患者产生负面影响，因为它与进一步的损伤，合并症的发展和早期死亡有关。

筛查和预防系统性红斑狼疮的临床护理途径

现有的系统性红斑狼疮确诊是根据患者的临床症状、体征和实验室生物标志物进行诊断和分类的，这些标志物反映了各个器官的免疫反应性和炎症。有必要为研究和临床诊断制定一致的SLE分类标准。上个世纪至今，国内外对于系统性红斑狼疮的临床诊断及分类做了非常多的努力及探索，

美国风湿病协会及欧洲风湿病协会分别公布了1982年ACR系统性红斑狼疮分类标准、1997年ACR系统性红斑狼疮分类标准（灵敏度95%、特异性85%）、2012国际狼疮协作组SLICC分类标准（敏感性94%）、2017年EULAR/ACR系统性红斑狼疮分类标准、2019年EULAR/ACR系统性红斑狼疮分类标准（灵敏度96%、特异性93%）、2020年中国系统性红斑狼疮诊疗指南等一系列分类标准及临床指南，但是遗憾的是，分类标准不是诊断标准。

1997ACR 标准

2012SLICC标准

2019（EULAR）（ACR）诊断分类标准

在自身免疫病诊疗

指南或专家共识中，自身免疫病的诊断通常采用打分制。自身抗体检验结果的分数一般占比较高。

抗dsDNA抗体、抗Sm抗体等自身抗体对SLE诊断具有重要意义，但这些抗体敏感性均较低。并非确诊标准，现有系统性红斑狼疮免疫血清学指标的临床特异性及灵敏度均无法达到高灵敏度及特异性难以同时满足，（抗核抗体ANA灵敏度100%、特异性65%，抗dsDNA抗体灵敏度40-50%、特异性94%，抗Sm抗体灵敏度25-40%、特异性99%）。造成了疾病早期诊断与确诊困难，患者器官系统不可逆受损。故临床亟需探索新的生物学标志物，提高SLE诊断率。

相应分类指南中免疫学指标性能

现存的系统性红斑狼疮临床诊疗痛点如下：

1.系统性红斑狼疮发病机制复杂、异质性大、症状不典型，首诊不明，贻误确诊，造成患者器官系统不可逆身体损害。

2.常规免疫学检测产品，无法满足高灵敏度及特异性，存在漏诊、误诊风险。

3.临床风湿科科室建设与人才建设滞后，对于系统性红斑狼疮意识及专业水平参差不齐，误诊漏诊时有发生。

4.现有诊断分类标准以评分制为主，现无诊断标准，主观性个体性高，确诊时间流程长，病人长期器官系统受损，无法及时诊断治疗。

过去十年中，SLE中一系列具有里程碑意义的全基因组关联研究（GWAS）极大地扩展了我们对SLE遗传基础的理解。迄今为止，已经确定了100多个SLE易感位点，其中许多基因属于参与免疫复合物清除、宿主免疫信号转导和涉及干扰素（IFN）的重要途径，干扰素是许多SLE病例中驱动细胞因子的关键途径。

I型干扰素通过病毒核酸和模式识别信号通路激活反应

由于“IFN特征”，参与先天免疫系统的SLE相关基因已经引起了人们的兴趣。患有SLE和高水平的IFN-α的患者往往具有更严重的疾病表现。通常，I型IFN是在对病毒感染的早期反应期间产生的，并促进树突状成熟和促炎细胞因子。这对免疫系统有几个重要的影响，包括刺激Th1途径，促进B细胞活化以产生自身抗体，以及调节细胞凋亡。

I型干扰素在SLE和自身免疫中的研究进展汇总

近年来大量研究表明表观遗传机制特别是DNA甲基化在系统性红斑狼疮的发生发展中起重要作用。深入地了解SLE发病机制、其临床前阶段和危险因素，最终将能够进行有效的筛查和潜在的预防。这似乎是一项艰巨的任务。

然而，在过去的几十年里，随着对SLE病原发生学的更深入的了解，早期SLE检测的新型生物标志物的鉴定，揭示了重要危险因素的流行病学和遗传学研究，已经取得了巨大的进展。

为了解决临床精准诊断系统性红斑狼疮这一风湿免疫领域重大医学难题，赛尔生物联合中南大学团队发现了一种新的潜在诊断基因甲基化诊断标志物，其检测效果评价在一项国际多人种多中心的临床试验中得到验证。该指标对系统性红斑狼疮的诊断具有特异性高敏感性强的特点，可广泛应用于系统性红斑狼疮早期临床诊断，自身免疫性疾病鉴别诊断、用药监测及疗效评估等，极大提高了系统性红斑狼疮临床筛查诊断的准确性、时效性！在提高我国临床系统性红斑狼疮诊疗救治水平等方面具有广泛的应用前景。