第二节　病例系列分析

病例系列分析是临床医师熟悉的一类研究方法。它是对一组（几例、几十例、几百例或几千例等）相同疾病的临床资料进行整理、统计、分析、总结并得出结论。病例系列分析一般用来分析某种疾病的临床表现特征，评价预防、治疗措施的效果。病例系列分析可以发现以往工作中存在的问题，为进一步研究提供线索，并能显示某些病变的自然进程的规律性，提示研究的重点和方向。

病例系列分析可以分组比较，进行统计学检验，并且可以估计机遇作用大小，是总结临床经验的重要研究方法。但病例系列分析并无严格的科研设计，也不作样本量估算，没有合适的对照，因而在下结论和推论时应持慎重态度。

2015年巴西暴发寨卡病毒，同期该地区小头畸形病例报道锐增，其与寨卡病毒的关系也有报道。2016年4月，世界卫生组织与美国疾病控制与预防中心确认了这种因果关联。巴西卫生部建立了与先天性感染可能相关的小头畸形和中枢神经系统畸形的监测系统，并报道了最初1501名全面调查的疑似患者情况（Lancet 2016；388：891-897）。

2015年巴西寨卡病毒肆虐。妇女妊娠期间感染寨卡病毒会导致新生儿小头畸形。与感染弓形虫病、风疹、巨细胞病毒、疱疹的新生儿不同，小头畸形新生儿有重症颅内钙化和其他神经系统异常的临床特点，神经影像学显示皮质畸形、巨脑室、小脑发育不全、白质的异常低密度。研究者回顾了巴西卫生部数据库中最初1501名全面调查的疑似患者，以识别实验室结果、临床观察结果、神经影像等与先天性寨卡病毒感染吻合的患者。目的是根据诊断确定性的类别将新生儿分类，描述其临床和人体测量学特征及预后。

　2015年11月19日，巴西卫生部建立了与先天性感染可能相关的小头畸形和中枢神经系统畸形的监测系统。疑似病例为小头畸形的活产新生儿，小头畸形儿定义为头围小于等于33cm的婴儿，12月12日后诊断标准降为32cm。有中枢神经系统改变的胎儿、流产儿、死胎也记录在系统中，但并不分析。

　新生儿的头围按照卫生部提供的方案在妇产医院测量。符合标准的婴儿报告给卫生部，并通过临床检查接受其所在州的深入评估，如需要，还应进行神经影像学和实验室检查。当诊断工作完成后，疑似病例将接受卫生部的全面调查，归类为“确诊”或“排除”，并加入国家数据库，收集的信息包括新生儿的性别、头围和居住状况。

所有疑似病例的结果都经一位医学遗传学家、一位儿科医师、一位产科医师再次审查，并分为五类：①确诊病例，定义为妊娠期间通过血清学或PCR等实验室证据确认寨卡病毒感染的新生儿。②高度怀疑病例，新生儿影像学报告高度提示寨卡病毒感染，包括脑钙化、心室增大、或两者皆有，且梅毒、弓形虫、巨细胞病毒检测阴性。③中度怀疑病例，新生儿的影像学表现为2类，且没有梅毒、弓形虫、巨细胞病毒感染中的任一个。④低度怀疑病例，新生儿影像学报告缺乏明显发现，但医生认为可能有先天性感染，实验室检测显示梅毒、弓形虫、巨细胞病毒感染阴性或不可得。⑤排除病例，不包含在以上分类的新生儿。除寨卡病毒阳性者，所有存在梅毒、弓形虫、巨细胞病毒感染实验室证据的新生儿都包括在这一类里。

主要分析基于2016年2月27日前调查的新生儿。为了获得出生日期曲线，报告的疑似病例截止日期为2016年4月30日。

与新生儿在全国出生登记系统的出生记录对接，以获得胎龄和出生体重等信息。对接变量包括母亲的姓名，城市，出生日期。

　采用国际标准来计算不同性别、胎龄的头围百分位数和Z值；由于缺失数据或胎龄超范围，138例新生儿没有纳入分析。对于用全周表示的胎龄，增加3天反映周中值。率间比较采用卡方检验，均数间比较采用方差分析。采用Logistic回归模型计算95%置信区间（confidence interval，CI）。采用ROC曲线显示通过头围识别确诊患者和怀疑患者的预测能力。基于头围正态分布估计特异性。采用Stata 13统计软件分析数据。

报告国家监测系统的新生儿信息纳入匿名数据集。没有原始数据收集，因此不需要知情同意。该方案由佩洛塔斯天主教大学伦理委员会批准。

　资助者没有参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释及撰写报告。所有作者对研究中的所有数据都有充分的了解并接受投稿的责任。资助者包括巴西卫生部、泛美卫生组织、威康信托基金会。

截止2016年2月27日，报道了5909名疑似患者，包括5554名新生儿。其中，1501名完成了全部调查。患者年龄分布偏态，中位数为8天，均数32天。获得了1385个新生儿与全国出生登记数据库相对接的出生体重和胎龄的信息。

共有76名新生儿诊断明确，54名高度怀疑，181名中度怀疑，291名低度怀疑。602名确诊或可疑病例及899名排除病例中，分别有583名和749名来自东北地区，而巴西全国28%的新生儿来自此地区。在这一地区的九个州中均有确诊、高度、中度疑似病例。相比确诊或可疑病例，排除病例中女性和足月产婴儿比例更高。

研究者按照出生流行病学周估计了小头畸形病例的分布曲线，数据包括截至2016年4月30日前的所有病例。小头畸形流行高峰出现在2015年11月的最后1周，这与2015年2月下旬和3月上旬寨卡病毒感染高峰一致。