疾病导论系列 l 2020妊娠糖尿病(GDM)（全文）**

GDM的主要危险因素包括：

母亲超重和肥胖；

年龄偏大

GDM既往病史

2型糖尿病家族史

种族。

诊断通常通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进行，但世界一些地方在对妊娠妇女进行完全的OGTT试验前会使用非空腹的葡萄糖激发试验(glucose challenge test，GCT)来进行筛查。

饮食调整和增加体力活动是GDM的主要治疗方法，但当血糖仍不能正常化时，会使用药物治疗，通常是胰岛素。一些国家也使用口服降血糖药，主要是二甲双胍和格列本脲(glibenclamide)。治疗可改善短期妊娠结局，减少胎儿过度生长和肥胖、以及妊娠相关的高血压疾病。GDM增加母亲和婴儿长期并发症的风险，包括肥胖、糖代谢受损和心血管疾病。在长期随访中对母亲和婴儿的最佳管理仍然是难题，在世界大多数地区，实施的预防战略非常有限。

疾病导论系列 l 2020

妊娠(期)糖尿病

(GDM)

编译：陈康

快速链接：

疾病导论系列 l 2020妊娠糖尿病(GDM)-概述和历史争议**

疾病导论系列 l 2020妊娠糖尿病(GDM)-风险因素和机制/病理生理**

疾病导论系列 l 2021妊娠糖尿病(GDM)-诊断和管理**

概述

虽然“妊娠糖尿病（gestational diabetes）”一词是Carrington在1957年首先使用的(Carrington ER, et al. Evaluation of the prediabetic state duringpregnancy.Obstet. Gynecol. 1957,9, 664–669 )，但真正被普遍认可，要归结于John O’Sullivan于1961年(N. Engl. J. Med. 264, 1082–1085 (1961))和1964年(Diabetes 13,278–285 (1964))的文献发表后。而在此之前，已经注意到在妊娠期间，通常在妊娠中期(中期指13-26周)末、或妊娠后期/晚期(晚期指27-40周)初始可出现高血糖，并在分娩后缓解的现象。

此后，复杂性和争议一直笼罩着妊娠期糖尿病(GDM)的诊断，部分原因在于最初推广的定义非常宽泛，该定义允许“妊娠期间首次发现的任何程度的高血糖”，而不管是否需要治疗或产后高血糖缓解程度。因此，当时的“GDM”涵盖了广泛的高血糖情况，从妊娠后期检测到的轻度糖耐量异常(IGT)或空腹血糖异常(IFG)，到妊娠早期(孕周数30%不等。由于GDM的筛查标准和诊断标准缺乏共识和统一性，比较各国和各区域的患病率是一项难题。此外，GDM的历史定义使得难以区分未诊断的糖尿病和GDM，GDM的诊断标准也随着时间推移发生着变化。为通过考虑这些因素造成的变化来了解GDM的当代负担，有文献在2005年至2015年研究的基础上对GDM的全球患病率进行回顾 (Curr. Diab. Rep. 16, 7 (2016))。使用同样的方法，通过纳入2015年8月至2018年12月间发表研究对这一综述进行扩充。

图1和图2显示了WHO各区域更新的GDM总体患病率和各国GDM患病率估计。GDM不同地区患病率如下：

最高：在中东和一些北非国家，中位数为15.2%(四分位数间范围为8.8-20.0%)，

其次：东南亚(中位数为15.0%；范围9.6-18.3%)；

西太平洋(中位数10.3%；范围为4.5-20.3%)；

南美洲和中美洲(中位数为11.2%；范围7.1-16.6%)；

撒哈拉以南非洲(中位数10.8%；范围为8.5-13.1%)；

北美和加勒比海地区(中位数为7.0%；范围6.5–11.9%)；

最低：欧洲，但患病率差异最大(中位数为6.1%；范围1.8–31.0%)。

图1 | 2005-2018年全球GDM患病率

图2 | 根据不同诊断标准，GDM的国家特定患病率

即使在每个区域，在国家内部和国家之间也观察到相当大差异。例如：

在西太平洋地区，患病率从日本的4.5%到新加坡的18.0%不等。

而在北美国家中，GDM患病率相对一致。

由于很少有研究可用来估计GDM在非洲、南美洲和中美洲的流行程度，显然有必要在这些地区开展更多的研究。

风险因素

流行病学研究确定了一些GDM风险因素(BOX 1)，如：

高龄产妇；

种族；

既往妊娠糖尿病史；

2型糖尿病家族史(T2DM)

BOX 1 | GDM的风险因素

超重或肥胖（体重指数（BMI）≥25 kg m–2）

高龄

非白人血统

2型糖尿病家族史

妊娠期糖尿病（GDM）既往史

胎次（怀孕>20周次数）

男性胎儿

多胎妊娠

遗传因素

多囊卵巢综合征

吸烟

心理社会因素（例如，怀孕期间的抑郁）

孕前不健康的饮食因素

怀孕前和怀孕期间身体不活跃的生活方式

尽管传统上关注的是妊娠期间检测到的风险因素，但数据支持围妊娠期和孕前阶段的风险因素在GDM发生中的重要作用[Epidemiology22, 724–730 (2011)；Am. J. Obstet. Gynecol. 205, 55.e1–55.e7(2011)]。

年龄

高龄产妇与GDM风险增加有关：

在美国进行的一项大规模前瞻性研究中(> 95%的白人)，40岁以上的女性与30岁以下的女性相比，即使对其他主要风险因素进行了调整， GDM患病风险仍增加一倍以上(患病率分别为9.8%和4.1%)【JAMA 278,1078–1083 (1997)】。

男性胎儿母亲似乎患GDM风险更高【Diabetes Care 38, 844–851(2015)】

一些报告表明双胎妊娠GDM患病风险更高，但报告并非一致【J.Matern. Fetal Neonatal Med. 22, 293–299 (2009)；Diabetes Metab.Res. Rev. 31, 198–203 (2015)】。

地理和种族

应当指出，即使采用了相同的诊断标准，不同国家之间也观察到GDM患病率估计值的相当大的差异(图2)，这表明研究人群遗传特征分布可能是造成差异的原因。此外，在有多族裔人口的国家(如澳大利亚、美国和加拿大)，观察到不同族裔之间GDM的患病率有显著差异。例如，在加利福尼亚州北部，GDM患病率最高的是菲律宾妇女(10.9%)和亚洲妇女(10.2%)，最低的是非西班牙裔白人妇女(4.5%)【Diabetes Care 35, 1492–1498 (2012)】和非裔美国妇女(4.4%)【DiabetesCare 31, 2288–2293 (2008)】。在澳大利亚，南亚血统的妇女GDM患病风险比澳大利亚或新西兰血统妇女高四倍以上，这与GDM在东南亚普通人口中患病率较高是一致的。种族差异背后的原因可能是多因素的，包括但不限于GDM的主要风险因素(肥胖、生活方式如饮食和身体活动，以及遗传易感性差异)。

可改变的生活方式因素

妊娠前超重或肥胖(BMI≥25)是最显著的GDM危险因素【Am. J. Clin. Nutr. 94,1975S–1979S (2011)】。孕妇吸烟和父母吸烟与GDM风险增加有关，且独立于孕前BMI和其他风险因素【Int. J. Epidemiol. 45,160–169 (2016)】。据报道，妊娠期间和妊娠前的体育活动可以降低GDM风险【Diabetes Care 34, 223–229 (2011)；Arch. Intern. Med. 166,543–548 (2006)】。此外，许多饮食因素影响GDM风险。迄今为止，关于妊娠期特定饮食因素在妊娠期糖尿病发病中的作用，还没有得出具体结论【Am. J.Clin. Nutr. 94, 1975S–1979S (2011)】。然而，有提示性证据表明，早孕时血浆维生素D【PLOS ONE 3, e3753 (2008)】和维生素C【Epidemiology 15, 597–604 (2004)】水平较低，孕期膳食脂肪摄入量增加【Am. J.Clin. Nutr. 107, 1017–1026 (2018)；Br. J. Nutr. 120,435–444 (2018)】会增加患GDM风险【Am. J.Clin. Nutr. 94, 1975S–1979S (2011)】。对孕前饮食的大量观察性研究，确定各种可能增加GDM风险且独立于身体肥胖和体力活动的饮食因素，包括摄入含糖饮料【Diabetes Care 32,2236–2241 (2009)】、土豆【BMJ 352, h6898 (2016)】、油炸食品【Diabetologia 57, 2485–2491 (2014)】、血红素铁【DiabetesCare 34, 1557–1563 (2011)】以及动物脂肪【Am. J.Clin. Nutr. 95, 446–453 (2012)】和蛋白质【DiabetesCare 36, 2001–2008 (2013)】。此外，低碳水化合物但高动物脂肪和高蛋白质含量的饮食【Am. J.Clin. Nutr. 99, 1378–1384 (2014)】，以及总体“西方”饮食模式(摄入大量红肉、加工肉、精制谷物制品、糖果、薯条和比萨,【Arch.Intern. Med. 166, 543–548 (2006)】)与GDM风险增加相关。潜在的健康饮食因素包括摄入更多的纤维【Br. J.Nutr. 120, 435–444 (2018)；Diabetes Care 29, 2223–2230(2006)】和坚果【Diabetes Care 36, 2001–2008 (2013)】，以大量摄入水果、绿叶蔬菜、家禽和鱼类为特征的谨慎饮食（prudent diet,【Arch. Intern. Med. 166, 543–548 (2006)】）模式，以及“地中海式”饮食【Am. J. Clin. Nutr. 96,289–295 (2012)】。

总体观察研究结果表明，大约45%的GDM病例可以通过在妊娠前采取健康饮食、保持BMI< 25千克·米-2、每天锻炼≥30分钟和避免吸烟来预防【BMJ 349,g5450 (2014)】。然而，由于缺乏关于妊娠前和GDM诊断前妊娠期间这些危险因素的数据，尚不清楚这些行为是对胰岛素敏感性和胰腺β细胞功能产生慢性影响，还是由于在妊娠期间持续这些行为而产生急性影响。如果这些危险因素的影响是慢性的而不是急性的，那么预防GDM病就需要在妊娠前开始生活方式干预。事实上，可能需要在人口层面做出预防努力，以防止儿童超重和肥胖，减少青少年体重过度增加，并促进父母双方在妊娠前的最佳生活方式【Clin. Obes.7, 206–215 (2017)】。

新出现的风险因素

除饮食和生活方式因素，新出现的数据表明环境和心理社会因素可能对GDM发生风险有所贡献。例如，更多地接触持久性有机污染物和内分泌干扰物，如多溴联苯醚（polybrominated diphenyl ethers，PBDEs,【Sci. Total Environ. 551–552, 285–291 (2016)】）和全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA,【Fertil. Steril. 103, 184–189(2015)】），会增加GDM风险。此外，妊娠早期和中期抑郁症与GDM风险增加有关【Diabetologia 59,2594–2602(2016)】。

遗传因素

虽然基因遗传与GDM的病因学有关，但是研究特定遗传因素与GDM之间的联系是有限的，而且结果也不一致。一项系统综述和荟萃分析表明，七个基因中的九个单核苷酸多态性(SNPs)的次要等位基因(如RS 7903146( TCF7L2内)、RS 12255372(TCF7L2内)、RS 1799884(GCK内-30G/A)和RS 5219(KCNJ11内E23K)与GDM增加有关，其中大多数涉及调节胰岛素分泌，支持胰岛β细胞补偿在GDM发病机制中的重要作用【Sci. TotalEnviron. 551–552, 285–291 (2016)】。在亚洲人群中对GDM进行的唯一全基因组关联（GWAS）研究中，两个遗传变异rs10830962(靠近MTNR1B)和rs7754840(在CDKAL1中)与GDM相关【Diabetes 61, 531–541(2012)】。随后，西班牙女性中发现rs10830962与既往患GDM的胰岛素抵抗的β细胞补偿相关【Diabetologia 57,1391–1399 (2014)】。在对来自两个独立人群的8,722名白人女性(2,636名GDM人和6,086名非GDM人)的112个SNPs研究中，发现了8个新的GDM相关单SNPs【Diabetologia61, 1758–1768 (2018)】。包括胎儿和/或父亲基因组、基因-基因和基因-环境相互作用以及在非白人群体中的信息在内的更大规模的GDM遗传研究非常少。未来更大样本量的研究，可能是通过各联盟的努力，有必要提高对GDM病因学基因贡献的理解。

机制/病理生理学

（经典的）GDM背后的代谢异常包括胰岛素抵抗增加和β细胞缺陷。在许多情况下，这些缺陷很可能在受孕前就存在，尤其是在糖尿病和肥胖症高发人群中。然而，这些缺陷几乎完全不引起症状，并且通常仅由于妊娠期间血糖筛查而检出。妊娠期间的代谢适应给β细胞带来额外应激或压力(图3，4)。既往GDM妇女在妊娠后数年内T2DM风险增加，与孕前存在的基线异常(通常未诊断)有关，也与GDM妊娠后的进一步进行性β细胞功能障碍有关，而后者与妊娠保持过度体重增加和胰岛素抵抗增加等因素有关。只有一小部分GDM妇女(2-13%)具有针对特定β细胞抗原的抗体【DiabetesCare 13, 478–482 (1990)】，而大约5%的GDM妇女具有糖尿病单基因变异，这些突变于白人人群中最常见为GCK突变(编码葡萄糖激酶)【Diabetologia 51, 546–553 (2008)】。当葡萄糖激酶使葡萄糖磷酸化，以在胰腺和肝脏中产生葡萄糖-6-磷酸时，母体中杂合GCK突变通常导致空腹血糖水平轻度升高，如果胎儿没有GCK突变，则伴随有胎儿过度生长的风险。有趣的是，如果GCK突变同时存在于母亲和胎儿中，那么胎儿生长是正常的，而如果只有胎儿具有GCK突变而母体正常，由于胎儿胰腺感知葡萄糖的改变，胎儿生长受限的风险增加【Nat. Genet. 19, 268–270 (1998)/这篇具有里程碑意义的论文概述了母亲和胎儿葡萄糖激酶基因匹配或不匹配时所遇到的不同表型】（具体病例阐述可见公众号内链接：NEJM病例 l Case 06-2020 l 女性，34岁，高血糖(GCK-MODY)**）。

图3 | GDM的病理生理学

图4 | 妊娠作为未来代谢紊乱的代谢应激测试

正常妊娠期间的代谢变化

为了理解GDM的病理生理学，人们需要认识到正常妊娠中发生的代谢变化。为了满足妊娠的空腹能量需求，健康孕妇在妊娠结束前基础内源性葡萄糖产生(主要是肝脏)增加了30%，但空腹胰岛素水平也显著增加【Am. J.Obstet. Gynecol. 167, 913–919 (1992)】。然而，妊娠期间循环空腹血糖浓度降低，最可能的原因是妊娠早期血浆容量增加，妊娠后期胎儿胎盘单位葡萄糖利用率增加。到妊娠晚期，外周胰岛素敏感性(定义为胰岛素增加骨骼肌和脂肪组织葡萄糖摄取的能力)下降约50%【Am. J. Obstet. Gynecol. 165, 1667–1672 (1991)】。在糖耐量正常的女性中，胰岛素分泌增加2-3倍，以应对维持正常血糖的胰岛素敏感性下降。母体氨基酸和脂质代谢也受妊娠期胰岛素敏感性降低的影响，也与胎儿生长和肥胖增加的风险有关，但由于篇幅考虑，此处不讨论。

GDM的病理生理学

胰岛素抵抗

在妊娠前血糖正常但妊娠晚期仍然发展为GDM的妇女中，有证据表明妊娠前外周胰岛素敏感性降低(图5)【Am. J.Obstet. Gynecol. 180, 903–916 (1999)/本文对妊娠期监测的女性纵向队列中GDM的病理生理学进行了详细的分析，并与无糖尿病的肥胖进行了对比】。由于胰腺β细胞能够增加胰岛素反应，这些女性在妊娠早期会适应性地维持血糖正常。然而，妊娠晚期，随着胰岛素抵抗增加，胰岛素反应不足。在许多情况下，β细胞功能的这种缺陷在妊娠前就存在，但仅在妊娠胰岛素抵抗增加时临表现出来，导致高血糖(图6)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 86, 989–993 (2001)】。尽管妊娠期糖耐量正常的女性内源性葡萄糖生成增加30%，但在妊娠前血糖正常的女性中，高胰岛素血症-正常血糖钳期间进行胰岛素输注时，内源性葡萄糖生成几乎被完全抑制。然而，内源性葡萄糖生成受到抑制可能使某些妇女妊娠前仅有IFG(通常也未被发现)，但随后可能被诊断为GDM【Am. J.Obstet. Gynecol. 180, 903–916 (1999)】。相对而言，GDM女性对内源性葡萄糖产生的抑制较少(参照为100%，则GDM为80-85%)，因此导致了该人群的餐后高血糖。

图5 | 血糖正常妇女和GDM妇女

怀孕期间胰岛素敏感性的变化

图6 | 血糖正常女性和GDM女性的

胰岛素敏感性-分泌关系

在糖耐量正常的非孕妇中，胰岛素与外周组织如骨骼肌中细胞表面胰岛素受体的结合导致细胞摄取葡萄糖。这种相互作用激活后导致IRβ亚单位(IRβ)酪氨酸激酶结构域的自磷酸化，从而激活信号级联，诱导葡萄糖转运蛋白4型(GLUT4)重新分布到细胞表面，使细胞能够摄取葡萄糖。如前所述，妊娠期间随着妊娠的推进，敏感性降低，在妊娠前和妊娠期间发生GDM病的妇女中，敏感性进一步降低【Nat. Rev.Dis. Primers 1, 15019 (2015)】(参见图7，了解妊娠期间胰岛素信号级联的缺陷和已知的与GDM相关的缺陷)。妊娠晚期，一种信号分子胰岛素受体底物1 (IRS1)的骨骼肌含量低于非妊娠妇女。除IRS1降低之外，GDM妇女的IRβ自身磷酸化水平低于糖耐量正常的孕妇，这导致活检骨骼肌的葡萄糖摄取降低25%【Diabetes 48, 1807–1814 (1999)】。

图7 | 正常血糖和GDM妊娠中胰岛素信号的变化

历史上，妊娠期间的胰岛素抵抗被认为是由胎盘释放的激素，如人胎盘催乳激素(human placental lactogen， HPL也称为choriomammotropin)和胎盘生长激素(placental growth hormone，PGH)【DiabetesCare 41, 227–232 (2018)】。虽然这些激素的浓度在妊娠后期较高，但尚未描述与胰岛素介导的葡萄糖处理减少相关的具体机制。炎症，通常与肥胖有关，被认为是破坏胰岛素信号级联的另一个因素【Science271, 665–668 (1996)】。肿瘤坏死因子(TNF)激活信号通路，增加鞘磷脂酶和神经酰胺水平，干扰胰岛素受体酪氨酸自磷酸化，并促进IRS1的丝氨酸磷酸化，破坏胰岛素信号级联。妊娠期间，循环肿瘤坏死因子水平与胰岛素敏感性显著负相关，即使在调整母体脂肪量后也是如此【J. Clin.Endocrinol. Metab. 89, 4678–4684 (2004)】。

GDM产后的情况

在产后，在胎盘分娩的几天内，与晚期妊娠相比，胰岛素敏感性总体迅速显著增加120%，胰岛素反应降低【Am. J. Obstet.Gynecol. 212, S20 (2015)】。一系列研究对比糖耐量正常和妊娠晚期GDM的妇女，包括产后1年的骨骼肌活检和钳夹研究，发现胰岛素抵抗的改善与体重减轻和骨骼肌中IRβ和IRS1表达的增加有关。胰岛素抵抗指数1水平的变化与胰岛素敏感性的变化相关(回归系数0.84，P < 0.007)【J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 4678–4684 (2004)】。

在之前患GDM的妇女中，胰岛素敏感性、体重或身体成分测量值以及循环和骨骼肌肿瘤坏死因子浓度在产后1年内没有显著改善。虽然骨骼肌IRβ和IRS1水平有所提高，但胰岛素刺激的胰岛素受体自身磷酸化和受体酪氨酸激酶活性并未提高。骨骼肌312Ser- IRS1水平也没有改善，并且与肿瘤坏死因子表达相关【Diabetes57, 606–613 (2008)】。

这些数据与GDM的慢性炎症和胰岛素抵抗状况相一致，并强调产后保持孕期体重增加的重要性，这是肥胖和T2DM发展的一个重要风险因素。回到妊娠前的体重与整体代谢状况的显著改善相关，这支持了妊娠不需要对妇女的代谢健康产生长期有害影响的概念【Diabetologia 58, 1561–1568 (2015)】。然而，产后体重增加(与胎次增加相关)可能会增加患T2DM病的风险，这是由于胰岛素抵抗的进展和β细胞功能的进一步恶化【Lancet 347,227–230 (1996)】，这对于患有GDM的妇女来说可能尤为重要，她们一生中更容易出现未来的代谢问题。

GDM胎儿后果的机制

胎盘是母体-胎儿供应线的核心，因为它整合母体暴露，并为发育中的胎儿提供氧气、常量营养素和微量营养素。这些因素与胎儿基因型(包括表观基因型)的相互作用决定了胎儿的表型【Ann. Nutr.Metab. 63, 208–215 (2013)】。胎盘分隔母体能量物质以满足自身需求，同时维持胎儿生长，从而可以调节母体代谢紊乱对胎儿的影响。这些代谢变化首先包括高血糖，高血糖既是诊断GDM的指标，也是主要的治疗靶标。然而，重要的是要记住代谢紊乱也包括母体循环中脂肪酸和氨基酸浓度的升高。

胎盘营养运输

胎盘富含转运蛋白分子，当母亲代谢正常时，转运蛋白分子可确保葡萄糖、脂类和氨基酸的充足供应，但它不能保护胎儿免受GDM过量供应的影响【Mol. Aspects Med. 15,505–682 (1994)】。只有当母体循环和胎儿循环之间的葡萄糖浓度差≥25 mmol/L时，胎盘葡萄糖转移才会饱和【Pediatr.Res. 20, 269–273 (1986)】。这种高效率解释了为什么GDM的葡萄糖转运在胎盘自身水平上没有改变【Diabetologia 43, 576–582 (2000)】。因此，母体和胎儿循环之间的葡萄糖浓度梯度是母体葡萄糖到达胎儿的的最重要决定因素。梯度不仅由母体血糖水平决定，还由胎儿的葡萄糖水平决定。胎儿血糖受胎儿胰岛素水平的影响，而胎儿胰岛素水平在GDM通常会升高(见下文)。胎儿高胰岛素血症有助于葡萄糖被外周组织吸收，并使浓度梯度变陡。在这些情况下，胎儿也从母体循环中提取(“窃取”)葡萄糖，即“胎儿葡萄糖窃取(fetal glucose steal)”现象【Diabetologia 59,1089–1094 (2016)】，其结果是更多的母体葡萄糖到达胎儿循环。

胎盘转移系统对脂肪酸的效率远低于对葡萄糖的效率，因此只有约3%的母体脂肪酸到达胎儿循环【Placenta 18,635–642 (1997)；Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 21,78–82 (2018)】。脂肪酸有效转移并非必须，因为胎儿可以利用葡萄糖作为前体合成自己的非必需脂肪酸(图8)。因此，新生儿脂肪中只有20%的脂肪酸来自母体【Pediatr.Res. 7, 192–197 (1973)】。脂肪酸转移似乎没有被GDM改变，也许除了二十二碳六烯酸的转移，二十二碳六烯酸对大脑和视网膜的发育很重要。胎儿依赖母体对这种必需脂肪酸的供应。GDM将二十二碳六烯酸转运蛋白NLS1(由MFSD2A编码)的胎盘水平降低约30%【Clin. Nutr. 36, 513–521 (2017).】。NLS1水平与二十二碳六烯酸的脐带血浓度相关。胎盘NLS1水平的降低可能是GDM妇女脐带血二十二碳六烯酸水平低于健康妇女的原因。妊娠结束时，只有约9-10%的胎盘表面参与介导营养物质向胎儿的转移【Cell TissueRes. 200, 425–434 (1979)】，这一比例在GDM没有变化。占据胎盘表面绝大部分的营养物质反而进入胎盘中的代谢池以维持胎盘功能【Mol.Aspects Med. 15, 505–682 (1994).】。总体而言，在GDM妊娠结束时，胎盘不会主动增加到达胎儿循环的母体营养量，因此不会直接导致导致GDM妊娠胎儿特征表型的过多脂肪堆积。

图8 | GDM胎儿表型的病理生理学

胎盘的缓冲能力

GDM妇女胎盘的许多变化都是保护胎盘和胎儿的适应性反应，其中胎盘过度血管化是最好的研究实例。GDM孕妇的高胰岛素血症刺激胎儿有氧代谢，红细胞生成素和红细胞的脐带血浓度升高反映了一定程度的胎儿缺氧。胎盘通过增加其毛细血管表面来对增加的胎儿氧需求做出反应【Curr. Diab.Rep. 12, 16–23 (2012)】。低氧、高胰岛素血症和GDM胎儿循环中其他几种血管生成因子水平的变化刺激胎盘血管生成【Biomed.Res. Int. 2014, 145846 (2014)；J. Clin. Endocrinol.Metab. 98, E1438–E1447 (2013).】。虽然这些调节信号来自胎儿，但其他信号可能来自滋养层和巨噬细胞，它们都是胎盘功能的基本细胞类型【Reproduction152, 447–455 (2016)；Angiogenesis 19, 373–388 (2016)】。这些细胞类型的数量和功能在GDM也可能改变，包括它们分泌分子的变化，这有助于胎盘血管形成的调节。总之，多种信号在GDM引起胎盘高血管化。

胎盘适应的其他例子也“缓冲”了GDM母体环境对胎儿生长发育的潜在不利影响，包括增强胎盘应对胎盘内皮细胞胆固醇合成增加的能力。GDM上调多种细胞和分子机制【Biochim.Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids 1863, 968–979 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 2466–2474 (2012)】，促进从胎儿-胎盘循环中去除胆固醇，以避免形成动脉粥样硬化前病变(这会减少血流)。

胎盘似乎已经进化出某种能力，通过使其功能适应子宫内环境的变化来缓冲子宫内环境，但这种适应能力可能是有限的【DiabetesCare 41, 1362–1369 (2018)/本文对糖尿病妊娠中胎盘的结构和功能进行了全面综述】。因此，母体环境的极端扰动，如在未经治疗的GDM或GDM合并肥胖症，可能会超过胎盘缓冲能力，从而导致胎儿的病理效应【Diabetes 60, 2457–2464 (2011)】。一些证据表明，胎盘适应性反应在女性胎儿中更为明显【PLOS ONE 8,e79233 (2013)；Reprod. Sci. 22, 1488–1495 (2015)；BMC Genomics 15, 941(2014)；Clin. Sci. 132, 2437–2449 (2018)】。

早孕时胎盘主要由母体控制；但作为一种胎儿组织，胎盘主要处于胎儿控制之下，尤其是在妊娠后半期，此时胎儿器官已经形成。因此在这一时期，胎盘比早孕时更不容易受到不利的母体环境的影响【Diabetes Care 30 (Suppl. 2), S120–S126 (2007)】。例如，胎盘在妊娠的前10-12周抗氧化防御能力差(如抗氧化酶过氧化氢酶水平较低)，导致胎盘对氧化和炎性应激特别敏感，这种应激经常发生在高血糖、肥胖和/或GDM的妇女中【Antioxid.Redox Signal. 15, 3061–3100 (2011)；Mol. Aspects Med.66, 21–30 (2018)】。未来的研究应该调查妊娠晚期将发展成GDM的妇女的早期高血糖事件是否以及如何影响胎盘以及随后胎儿的生长和发育轨迹【Best Pract.Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 29, 15–23 (2015)】。

胎儿表型和长期效应

母体葡萄糖是维持胎儿生长的主要常量营养素(图8)。在患有T1DM的孕妇中，胎儿胰腺从妊娠早期就长期暴露于高血糖，这在GDM也可能发生(但在诊断前仍未被发现)，加速胰腺β细胞中刺激-分泌耦合机制的成熟，并导致早期高胰岛素血症，随后导致胎儿高血糖。一些氨基酸，如精氨酸，也刺激胎儿胰腺，导致高胰岛素血症。游离脂肪酸(FFA)通过脂解作用从母体脂蛋白中释放出来，但只有一小部分穿过胎盘并参与胎儿FFA池。这个池主要包括胎儿肝脏中由新生脂肪生成产生的游离脂肪酸，使用葡萄糖作为前体，其存在于母体营养过剩中。胎儿胰岛素以性别依赖的方式刺激甘油三酯的合成，从而刺激胎儿白色脂肪细胞中的脂肪储存，这反映在男性胎儿脐带血胰岛素与新生儿脂肪沉积的关联比女性胎儿强【Int. J. Obes. 40, 538–542(2016)】。

GDM也导致后代的长期代谢效应。这些异常代谢特征背后的发病机制尚不清楚，但母体高血糖引起的胎儿血液、骨骼肌和脂肪组织中DNA甲基化和microRNA含量的变化以及其他因素很可能涉及其中【PLOS ONE12, e0187038 (2017)；Clin. Epigenetics 9, 37 (2017)；JCI Insight 3, e122572 (2018)】。

临床后果

GDM的第一个描述来自于观察到患有明显糖尿病的经产孕妇，在自己诊断糖尿病之前的妊娠中通常具有与糖尿病孕妇相同的并发症，这被推测是由于在以前的妊娠中未检测到糖尿病前期高血糖。GDM诊断标准基于母体糖尿病的长期风险，而不是围产期结果不佳的短期风险【Diabetes13, 278–285 (1964)】。

对母亲和后代的短期影响

后期一些回顾性和前瞻性观察性研究使用此类和类似诊断标准，结果清楚地表明，GDM确实与不良的母亲和子女结局有关。短期并发症包括先兆子痫、羊水过多、手术分娩、肩难产、产道撕裂、胎儿过度生长(也称为巨大儿)、新生儿低血糖、黄疸，以及在一些未经治疗的GDM研究中的围产期死亡【Diabetes Care 3, 458–464(1980)；Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 36, 239–247(1996).；Obstet. Gynecol. 90, 869–873 (1997)；Acta Obstet. Gynecol. Scand. 76, 212–217 (1997)；Diabetes Care 21(Suppl. 2), B79–B84 (1998).】。此外，母体、胎儿和新生儿并发症的风险随着母体血糖的升高而逐渐增加，甚至在通常认为的正常血糖范围内【Am. J.Obstet. Gynecol. 173, 146–156 (1995)；Am. J. Obstet.Gynecol. 172, 607–614 (1995)；Diabetes Care 18,1527–1533 (1995)；Am. J. Obstet. Gynecol. 185, 413–419(2001)】。然而，GDM妇女往往还有其他导致不良结局的风险因素，包括产妇超重、年龄增加、体力活动减少或属于少数民族。因此，多年来，人们一直在激烈辩论与GDM相关的不良结局果是由于母亲高血糖本身还是其他风险因素【BMJ 306,37–38 (1993)】。随后，大型多国里程碑式的研究--高血糖症和不良妊娠结局(Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes，HAPO)研究清楚地记录产妇高血糖症以独立和分级线性方式(没有明显的临界值)增加先兆子痫、早产、剖腹产、大于胎龄(large for gestational age， LGA)婴儿、肩难产、新生儿低血糖症、高胆红素血症和进入新生儿特殊护理病房的风险【N. Engl. J.Med. 358, 1991–2002 (2008)/这项里程碑式的流行病学研究在全球范围内定义了比显性糖尿病中轻的糖代谢受损与妊娠并发症之间的关系】。在使用IADPSG标准诊断的GDM妇女中，这些并发症的绝对风险范围从肩难产的1.8%到新生儿肥胖症的16.6%(绝对结局频率总结在表2中)。总体而言，与1小时和2小时的空腹血糖值相比，OGTT的空腹血糖值与不良结局的相关性更强。两项大型随机对照试验清楚表明，GDM治疗在减少或预防母体和胎儿短期并发症方面是有效的，特别是将LGA频率降低到正常预期范围内，并将先兆子痫降低约50%【N. Engl. J. Med. 352, 2477–2486 (2005)/这项具有里程碑意义的随机对照试验表明，GDM治疗可有效减少直接妊娠并发症，包括胎儿过度生长和妊娠相关高血压; N. Engl.J. Med. 361, 1339–1348 (2009)/这项基于美国的随机对照试验证实，GDM治疗可减少过度的胎儿生长、过度的胎儿肥胖和妊娠相关高血压】。

表2 | HAPO研究和HAPO-FUS的结果

长期母体后果

自从O’Sullivan对GDM的最初诊断标准以来【Diabetes13, 278–285 (1964)】，众所周知，妊娠期血糖水平升高的妇女随后患糖尿病的风险增加(主要是T2DM)。已获得不同人群的风险估计，并根据所研究的人群和所使用的GDM标准而有所不同。一项荟萃分析发现，与正常血糖孕妇相比，GDM孕妇患T2DM病的风险增加了7倍以上【Lancet 373, 1773–1779(2009)】。因此，GDM是T2DM最著名的风险因素之一【Diabetes Care 26, 2005–2009(2003)】。BMI增加、妊娠早期GDM诊断、妊娠诊断时血糖水平升高、妊娠期间胰岛素治疗需求以及产后OGTT的IGT是既往患有GDM的女性随后糖尿病的一些危险因素【DiabetesCare 27, 1194–1199 (2004)；Int. J. Gynaecol. Obstet.104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)；Am. J. Obstet. Gynecol.167, 607–616 (1992)】。2018年，HAPO后续研究(HAPO Follow- Up Study， HAPO- FUS)提供了关于使用IADPSG标准事后诊断为GDM妇女但在指数妊娠中未得到治疗的产妇和婴儿结局的长期数据【JAMA 320,1005–1016 (2018)/这项里程碑式的HAPO研究的后续研究表明，使用IADPSG标准诊断的GDM与母亲患T2DM的长期风险以及子女患肥胖症的风险相关（WHO 2013）】。该研究提供了未治疗GDM的自然史数据(表2总结了围产期和平均11.4年随访后的结果)。未经治疗的GDM显然对母亲和孩子都有很大的长期风险。在某些人群中，GDM后T1DM的风险也增加了【Int.J. Gynaecol. Obstet. 104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)】。此外，有GDM史的女性患代谢综合征以及心血管、肾脏、肝脏和视网膜疾病的风险增加【PLOS Med.15, e1002488 (2018)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 90,4004–4010 (2005)；Diabetes Res. Clin. Pract. 145,193–199 (2018)；Diabetes Care 40, 101–108 (2017).；Diabetologia 62, 905–914 (2019).】。

长期后代后果

旨在模拟GDM的动物模型研究证明，GDM母亲的后代在随后的妊娠期间高血糖、糖尿病、肥胖症、心血管疾病和下丘脑结构变化的风险增加，这些异常结果可以通过妊娠期间母亲血糖水平的正常化来预防【Neurosci.Lett. 299, 85–88 (2001)；Int. J. Biochem. Cell Biol.38, 894–903 (2006)】。这些不良结果与来自不同人群(包括患有不同类型糖尿病的妇女)的儿童的临床观察相似，该观察指出患有糖尿病的妇女的儿童患糖尿病和肥胖症的风险增加【Diabetes 40(Suppl. 2), 121–125 (1991)；Diabetes 49, 2208–2211(2000)；Curr. Diab. Rep. 14, 489 (2014).】。在丹麦对GDM女性后代(18-27岁)的后续研究中，21%的后代患有糖尿病前期或糖尿病——与背景人群相比，风险增加了8倍【Diabetes Care 31, 340–346(2008)】。此外，超重和代谢综合征的风险更高(分别是2倍和4倍)【J. Clin.Endocrinol. Metab. 94, 2464–2470 (2009)】，胰岛素敏感性和分泌减少【J. Clin.Endocrinol. Metab. 98, 3793–3801 (2013)】。在一项对近100，000名孕妇的研究中，患有GDM的妇女的孩子增加了空腹血糖水平、胰岛素抵抗、肥胖和心血管风险总体情况【DiabetesCare 40, 1746–1755 (2017)】。HAPO- FUS大学证实这些发现，但表明尽管母亲肥胖是后代肥胖的一个重要风险因素，GDM仍然是一个重要风险因素，即使调整了母亲的BMI【JAMA 320, 1005–1016 (2018)；Diabetes Care 42,372–380 (2019)；Diabetologia 62, 598–610 (2019) 】。

尽管关于GDM对后代认知功能的影响有不同的结果，但没有确凿的证据表明母体GDM独立地导致认知功能受损【Curr. Diab. Rep. 14, 489 (2014)；PLOS ONE 8, e67107 (2013)】。一些研究发现，早期诊断为GDM的女性的后代患自闭症谱系障碍的风险增加，而需要治疗的GDM女性的后代患注意力缺陷多动障碍的风险增加。与GDM治疗在减少母体和胎儿直接并发症方面有大量文献记载的益处以及动物研究的发现相反，GDM治疗似乎并没有改善后代的长期预后【Diabetes Care 33, 964–968 (2010)；Diabetes Care 38, 445–452(2015)】。然而，产后随访研究的持续时间仍然相对较短(4-10年)，长期结局有待观察。

总之，GDM是恶性循环的一部分——糖尿病--导致--糖尿病，没有任何被证明有效的干预措施来中断或缓解这一循环(图9)。

图9 | DOHAD假设在GDM中的应用

GDM的诊断、筛查和预防

预防GDM

为预防GDM，进行了多项饮食和生活方式改变、膳食补充剂和药物治疗的临床试验。尽管观察性研究有令人鼓舞的发现，但试图证明健康饮食和生活方式改变的潜在益处的干预性研究并不一致。荟萃分析和系统综述也得出不同的结论【Obes. Rev.19, 421–429 (2018)；Obstet. Gynecol. 125, 576–582(2015)；BJOG 122, 1167–1174 (2015)；Obes. Rev. 17, 960–969 (2016).；CochraneDatabase Syst. Rev. 3, CD009275 (2013)；CochraneDatabase Syst. Rev. 4, CD010443 (2015)】。在这些研究中，干预的时机(妊娠早期到中期或晚期)和干预方法本身(瑜伽、有氧运动、阻力训练和针对饮食的不同方面)都是不同的。这些方法问题可能导致明显不同的发现。2015年发表的一项荟萃分析提供了一些证据，证明在第十五周之前开始的生活方式改变(饮食、体育活动或两者皆有)可以降低GDM的风险【Obes. Rev.17, 960–969 (2016).】。产前膳食补充肌醇(myo-inositol，一种参与多种信号途径，包括胰岛素途径的二级信使的衍生物)预防GDM是一种相对较新的干预措施。在两个小型临床试验中，肌醇补充剂降低了GDM的风险【Curr. DiabRep. 16, 30 (2016)；J. Matern. Fetal Neonatal Med. 29,3234–3237 (2016)】，而在一个较大的试验中，在妊娠早期补充肌醇组合并不能防止有糖尿病家族史的妇女患GDM【Diabetes Care 40, 759–763 (2017)】。然而，值得注意的是，这一证据的总体质量被评估为低或非常低，总体偏见风险被认为是不清楚的【Curr. DiabRep. 16, 30 (2016)；Cochrane Database Syst. Rev. 12,CD011507 (2015)】。

益生菌（Probiotics）

益生菌对妊娠期外的葡萄糖代谢有潜在的有益作用，因此被建议作为预防GDM的干预措施。最初的热情主要是基于芬兰一项随机对照试验的积极发现。在该研究中，益生菌制剂含有鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）GG和动物双歧杆菌亚种乳酸杆菌（Bifidobacterium animalis subsp. lactis）BB-12将GDM患病率从35%降低到13%【Br. J.Nutr. 103, 1792–1799 (2010)】。然而，后续研究中的发现基本上是否定的【DiabetesCare 42, 364–371 (2019)；Am. J. Clin. Nutr. 99,1432–1439 (2014)；J. Matern. Fetal Neonatal Med. 26,772–778 (2013)；Diabetes Care 42, 1009–1017 (2019) 】，系统综述产生了矛盾和不确定的结果【BMCPregnancy Childbirth 18, 14 (2018)；PLOS ONE 13,e0197771 (2018)；Cochrane Database Syst. Rev. 2,CD009951 (2014)】。从全球来看，目前没有确凿的证据支持使用益生菌预防GDM。

药理干预

妊娠期间用于预防GDM的药物干预很少，大多数研究在高危人群中检测二甲双胍，如超重和肥胖妇女【Lancet Diabetes Endocrinol. 3, 778–786 (2015)；Lancet DiabetesEndocrinol. 7, 15–24 (2019) 】或有多囊卵巢综合征病史的妇女【Fertil. Steril.89, 625–634 (2008)；Cochrane Database Syst. Rev. 5,CD003053 (2012)】。总体而言，现有研究的数据没有显示二甲双胍在预防GDM中的保护作用。迫切需要在多民族人群中开展大规模的多臂干预研究，在这些研究中，干预是在妊娠早期甚至妊娠前开始的。理想的情况是，这些研究应该有足够效力来检测对母亲和新生儿结果的影响，并且应该获得母亲和儿童的长期随访数据。

筛查和诊断

GDM的历史定义

GDM的主要定义是基于1964年奥沙利文（O’Sullivan）和Mahan的里程碑式的论文（Diabetes 13, 278–285 (1964).）。作者报道了一组来自波士顿(美国)的986名未选择的女性，她们在4个月的时间里被招募。一个分组(752名妇女)在第一次产前检查时完成了50 g非空腹血糖刺激测试(glucose challenge test，GCT)，随后完成正式的3小时100 g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)，其结果是美国GDM诊断的历史基础。他们的OGTT值被用来推导出妊娠的100克OGTT的97.7百分位水平(比队列平均值高2SD)。在平衡2小时和3小时的值后，这些结果提供了GDM的初始全血葡萄糖阈值(空腹90mg/dl；1小时165mg/dl；2小时145mg/dl；3小时125mg/dl)，具有同样的人为随意性(文中注明“it was considered expedient……”，即GDM诊断需要两个升高的值。根据这一定义，队列中的GDM患病率为1.9%，预示着以后发展为T2DM的风险。

Carpenter-Coustan（Am. J. Obstet. Gynecol. 144, 768–773 (1982).）以及国家糖尿病数据组(National Diabetes Data Group， NDDG)（Am. J.Obstet. Gynecol. 205,  253.      e1–253.e7 (2011).）随后在20世纪80年代末和90年代初修改了GDM诊断的原始“奥沙利文（O’Sullivan）标准”(以考虑实验室方法的变化)。在最初的奥沙利文研究中，NDDG标准未能校正葡萄糖以外的物质的检测，从而为GDM产生了更高的诊断阈值血糖水平。然而，Carpenter–Coustan和NDDG标准均仍然被美国妇产科医师学会(ACOG)认可（Obstet. Gynecol. 122,406–416 (2013)），但事实上它们是从20世纪50年代后期波士顿一小群妇女的经验分析中得出的，并拓展成为后来T2DM的预测指标，而并没有考虑它们与妊娠结局的关系(尽管有这些缺点，并且由于它们在美国广泛使用，本文将这些标准包括在表1中)。

HAPO研究提供了妊娠期间轻度高血糖与母亲和胎儿结局之间关联的大规模盲法数据（N. Engl. J.Med. 358,  1991–2002 (2008)：这项里程碑式的流行病学研究在世界范围内定义了比显性糖尿病轻的糖代谢受损与妊娠并发症之间的关系。；Int. J. Gynaecol.Obstet. 78, 69–77 (2002)；Pediatrics 126, e1545–e1552(2010)；Diabetes Care. 35, 526–528 (2012)）。在一个23，316名女性的队列中(比奥沙利文队列大30倍)，她们在妊娠24-32周完成盲测75 gOGTT，空腹、1小时和2小时葡萄糖值与一系列预先定义、仔细确定和判定的妊娠不良临床和生化结果呈线性相关。在对潜在混杂因素(包括母亲BMI、年龄、身高、平均动脉压和产次)进行广泛调整后，高血糖与妊娠结局的独立关联仍然很强。

当前筛查和诊断标准

在HAPO研究之后，很明显，在血糖和不良结果之间的关联中没有“自然拐点”（ natural inflection points）能确定GDM的 “自然”诊断阈值。经过广泛的共识过程，考虑到HAPO研究和其他已发表研究的结果，IADPSG于2010年发表了关于妊娠高血糖症的识别和分类的建议（DiabetesCare 33, 676–682 (2010)）。IADPSG共识进程的基本原则是，具有同等血糖水平的不良妊娠结局相关风险的妇女应以类似方式分类，血糖阈值应在国际上标准化。IADPSG推荐一种“一步”方法，该方法涉及妊娠24-28周的OGTT，并提出了GDM诊断阈值(表1)，该阈值基于调整后的比值比（OR）阈值1.75(相对于HAPO队列平均值的比值odds)，即分娩受母体高血糖主要胎儿并发症影响的婴儿，即出生时体型增大、肥胖增加和脐带血C肽水平升高。IADPSG还认识到，孕妇中未确诊的T2DM病在某些人群中越来越普遍，并建议这些病例最好在妊娠早期发现，并归类为“显性糖尿病”(在WHO随后对IADPSG标准的修改中也称为“妊娠期间的糖尿病（diabetes in pregnancy）”)（World Health Organization. Diagnostic Criteria and Classification of HyperglycaemiaFirst Detected in Pregnancy (WHO Press, Geneva, 2013)：此文献提供了全球范围内GDM诊断建议的基本原理和当前依据），以将此类患者确定为特别高风险的群体，并确保快速治疗(关于推荐的分类摘要，见表1)。

随后，IADPSG的推荐被主要国家机构或国际机构广泛认可为首选诊断标准：

美国ADA-DiabetesCare 42, S13–S28 (2019).；

美内分泌学会ES-J. Clin. Endocrinol.Metab. 98, 4227–4249 (2013)；

澳大利亚-Diabetes Care 36, e64(2013)；

日本-Endocr. J. 61, 353–358 (2014)

国际机构WHO（WHO-World HealthOrganization. Diagnostic Criteria and Classification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy (WHO Press, Geneva, 2013)；

国际机构FIGO（FIGO-Int.J. Gynaecol. Obstet. 131, S173–S211 (2015)）

但遭到另一些机构的质疑

ACOG-Obstet. Gynecol.122, 406–416 (2013).；

德国-J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc.17, 10–15 (2016).；

新西兰-Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol.55, 17–20 (2015)。

澳大利亚（DiabetesCare 36, e64 (2013).）和日本（Endocr. J.61, 353–358 (2014).）基本遵循IADPSG标准，IADPSG标准还被欧洲（EBCOG-Diabetologia 58,1422–1429 (2015)）和全球组织国际妇产科联合会(FIGO-Int. J. Gynaecol. Obstet.131, S173–S211 (2015).)和国际糖尿病联合会正式认可（FIGO /IDF-Diabetes Res. Clin.Pract. 145, 1–4 (2018)）。然而，该标准在美国或加拿大并未得到广泛使用，但2018年ACOG指南(Obstet. Gynecol. 131, e49–e64 (2018).)和2018年加拿大指南(Can.J. Diabetes 42 (Suppl. 1), 255–282 (2018).)将IADPSG程序作为一个(非首选)选项。英国国家临床卓越研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)发布的指南在继续支持基于选择性风险因素的测试方面与其他国家存在差异(National Institute for Health and CareExcellence. Diabetes in Pregnancy: Management from Preconception to thePostnatal Period (NICE, 2015))。争论的主要问题是，由于阈值的变化，潜在诊断为GDM的妇女人数有所增加，以及从“两步”法(筛查试验后是诊断试验)变为一步法(仅诊断试验，75 g葡萄糖2小时试验)。在大多数情况下，两步方法包括非空腹GCT，其中在摄入50克或75克葡萄糖负荷后1小时检测血浆葡萄糖，然后如果GCT超过预定阈值，则进行完全空腹OGTT。另一个主要与美国相关的问题是，从要求OGTT的两个数值应满足或超过阈值以进行GDM诊断(Obstet. Gynecol. 131, e49–e64 (2018))，到IADPSG接受OGTT只有一个升高的数值足以进行GDM诊断(Diabetes Care 33, 676–682 (2010).)。

与一步法相比，两步法给许多妇女带来的诊断负担较小，但根据用于确定是否需要全面诊断OGTT的阈值，要求多达30%的妇女完成第二次测试。然而，一项系统综述表明，在正式的OGTT中(BJOG 119, 393–401 (2012).)，两步方法遗漏了约25%的GDM妇女，而另一项系统综述的结论是，一步方法与改善妊娠结局有关(J. Matern. Fetal Neonatal Med. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1519543 (2018).)。在GCT会议取得积极成果后，确保可靠的后续行动也很重要；在加拿大东部的一项研究中，只有36%的妇女在GCT结果呈阳性后接受了适当的进一步检测(Diabetes Res. Clin. Pract. 96, e43–e46 (2012).)，而加拿大西部的一项研究中，75%的妇女在两周内接受了适当的随访检测(Diabetes Care 39, 55–60 (2016))。坚持用两个或两个以上的高值对OGTT进行GDM诊断，本质上是一个历史遗留问题，与奥沙利文和Mahan在他们具有里程碑意义的1964年文献中支持这种方法的经验决定有关(Diabetes 13, 278–285 (1964))。两步法限制了被诊断为GDM的妇女人数，但似乎不是以一种合乎逻辑的方式，这一点在多个病例系列有提示(Diabetes Care 36, 2879–2880 (2013))。

总之，GDM是通过检测妊娠期高血糖来诊断的，高血糖虽然没有显性糖尿病严重，但与妊娠并发症的增加有关，特别是与胎儿过度生长有关的并发症。在没有自然阈值的情况下，用于诊断的母体血糖的精确数值临界值是正在进行的辩论的主题。总体共识目前倾向于IADPSG和WHO标准(见表1)，这些标准基于对现有大规模流行病学数据和随机对照试验的共识概述，并将诊断阈值与高血糖相关妊娠并发症的风险相关联。然而，它们可能不适合在世界范围内统一应用，因为丹麦的一项研究发现，在低风险人群中，使用IADPSG分类和WHO标准的GDM诊断率超过40%，而GDM诊断与不良妊娠结局之间没有明确的关系。来自FIGO的2015年指南推荐了一种更灵活的方法（Int. J. Gynaecol. Obstet. 131,S173–S211 (2015).），允许特定地理区域和种族群体的不同诊断过程和葡萄糖阈值。

管理

GDM治疗的主要目标是预防胎儿过度生长和妊娠并发症。这一目标通常通过饮食调整来实现，只有少数女性需要促进体力活动以尽量减少餐后血糖升高和药物治疗。

生活方式干预

葡萄糖是促进胎儿生长的主要营养素(但其他营养素，如脂类和氨基酸，也影响生长)。母亲血糖升高与胎儿过度生长和GDM的许多妊娠并发症直接相关(Pedersen假说)。因此，从逻辑上讲，控制母亲高血糖仍然是GDM治疗的首要目标。在两项大型随机对照研究中，生活方式建议(必要时补充胰岛素)降低了胎儿过度生长的患病率(LGA；婴儿体重>第90百分位)降低约50%至正常预期人群范围内，并降低肩难产的风险【N. Engl. J.Med. 352, 2477–2486 (2005)；N. Engl. J. Med. 361,1339–1348 (2009)】。生活方式的改变是治疗的基石，应该在诊断后不久开始。饮食应包含足够的常量营养素和微量营养素，限制餐后血糖波动，并防止孕妇孕期体重过度增加。推荐的饮食类似于一般的糖尿病饮食，主要包括低血糖指数碳水化合物，并且通常将每日热量摄入分配到三顿正餐和2-4份零食中。为了确保足够的胎儿生长和大脑发育及功能，IOM（Institute ofMedicine）推荐每日碳水化合物≥175克的饮食【Diabetes Care 37,3345–3355 (2014)；Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 21,521–526 (2009)】。糖尿病孕妇的母体酮血症和/或酮尿症与后代较低的精神和/或运动功能有关【N. Engl. J.Med. 325, 911–916 (1991)】，IOM建议的最低碳水化合物摄入量也应确保有足够的碳水化合物来避免酮血症饥饿。随机试验表明，与对照组相比，低升糖指数饮食与胰岛素使用频率较低和出生体重较低有关【DiabetesCare 37, 3345–3355 (2014)】。在这些试验中，孕妇每天平均总热量摄入为1600千卡，这可能反映某种程度的热量限制。热量限制达到所需摄入量的30%被认为对肥胖孕妇是安全的【Curr. Diab.Rep. 4, 377–386 (2004).】，但对非肥胖孕妇缺乏证据。

生活方式干预还包括对日常体育活动的建议，如散步、骑自行车和游泳。饮食和体育活动足以控制约70-85%的GDM女性的血糖水平【Curr. Diab.Rep. 4, 377–386 (2004).；Diabetes Care 41, S137–S143(2018)】。除更合适胎儿生长，这种生活方式干预还与母亲产后抑郁症的发生率降低有关【N. Engl. J.Med. 352, 2477–2486 (2005).】，一项系统综述表明，运动干预可减少孕妇产后体重保持【Br. J.Sports Med. 52, 1347–1356 (2018)】。

患者参与和治疗目标

鼓励GDM女性在正餐前和正餐后1-2小时自我监测其餐前和餐后血糖水平【Diabetologia59, 1391–1395 (2016)】。葡萄糖目标因国际指南不同而不同。目前，美国糖尿病协会推荐空腹血糖值< 95mg/dl(5.3mmol/L)，餐后1小时血糖< 140mg/dL(7.8mmol/L)或餐后2小时血糖< 120mg/dL(6.7mmol/L)，如果检测HbA1c，则HbA1c水平应< 6%【Diabetes Care 41, S137–S143 (2018)】。推荐起始每天在三顿主食前后进行餐前和餐后血糖检测。如果血糖目标在开始生活方式干预后的2周内很容易达到，只要血糖值在目标范围内，女性可以将餐前和餐后血糖测量的频率降低到每周两次。持续的葡萄糖监测已经可以以合理的价格获得，并可能在某些情况下取代手指针刺检测。通常认为，可以推荐平均血糖水平为5-7mmol/L，但需要知晓各国甚至各地区之间的精确目标相差很大。今后，可能会为GDM妇女制定更详细的目标时间和低于目标时间的建议。除了高血糖之外，在健康和GDM孕妇中，过度的妊娠体重增加也与胎儿过度生长有关【Curr. Opin.Obstet. Gynecol. 21, 521–526 (2009).；Diabetologia 61,2528–2538 (2018).】，这导致每周妊娠体重增加目标的建议取决于孕前母体BMI。对于肥胖、超重和健康体重的女性，IOM建议每周体重分别增加220g、280g和420g。有一些证据表明，肥胖女性更低的目标可能是安全的，并且与更合适的胎儿生长有关。因此，许多临床医生将接受以体重稳定为目标的饮食，一些临床医生甚至在诊断出GDM后建议肥胖女性减重。为了遵循每周体重增加的建议，在诊断出GDM后，应定期仔细监测母亲的体重。医务人员和患者都应该知道血糖目标和体重增加目标。

GDM的药物治疗

当血糖在生活方式干预≥1-2周后仍然升高时，应继续每日血糖检测，并应开始药物治疗。基于超声检查的胎儿生长评估也有助于指导个体妇女所需的葡萄糖控制强度。如果婴儿生长正常，特别是胎儿腹围小于75百分位数值，推迟药物治疗的开始可能是安全的。相反，胎儿过度生长可能导致血糖目标更低的强化治疗。

胰岛素

传统上，如果血糖治疗目标不能在1-2周内通过生活方式干预实现，胰岛素是主要的药物手段。胰岛素对胎儿有效且安全，因为它不会穿过胎盘。国际上，人胰岛素和几种胰岛素类似物(如门冬胰岛素、赖脯胰岛素和地特胰岛素)已经过正式检验，被认为在妊娠中使用是安全的【Diabetes Care 41, S137–S143 (2018)】。甘精胰岛素也会在临床上见到使用，但没有支持甘精胰岛素使用的随机试验，但对已发表队列研究的综述并未引起对其在妊娠中使用的特别关注【PLOS ONE 11, e0155737(2016)；Obstet. Gynecol. Int. 2012, 649070 (2012)】。胰岛素治疗的主要问题是患者因素，包括不适、害怕打针、治疗费用和低血糖风险。轻度低血糖可能经常发生，而重度低血糖 (需要第三方帮助)很少发生。在医疗过程中，血糖控制和体重增加的目标与生活方式干预的目标相同。胰岛素治疗可以是基础+餐时方案，每天使用一次中效或长效胰岛素，在正餐前使用快速胰岛素。每天注射两次速效胰岛素和长效胰岛素的混合物也是有效的【Dan. Med.Bull. 58, A4309 (2011).】。地特胰岛素与慢作用人中性鱼精蛋白哈格多恩(NPH/ neutralprotamine Hagedorn)胰岛素相比，与高血糖和低血糖的关联更小。然而，在选择胰岛素类型时，也必须考虑胰岛素的成本。开始胰岛素治疗时，可以使用每24小时每公斤(体重)0.3IU的初始剂量，并且通常需要更大剂量的胰岛素（如接近每公斤体重1IU的最终胰岛素剂量）【Dan. Med.Bull. 58, A4309 (2011).】。胰岛素治疗会耗费医务人员很多精力，需要对孕妇进行培训和教育，并且经常需要与患者接触来调整胰岛素剂量。因此，对GDM女性进行了口服降糖药物的研究，如两种公认的口服药物二甲双胍和格列苯脲。由于已经报道的并发症，如新生儿低血糖、对意外胎儿并发症的恐惧以及发育中胎儿可能发生的代谢或表观遗传变化，一般不提倡在妊娠中使用其他葡萄糖代谢影响的药物。制药公司也很少去用降糖药物挑战这一领域，因此很多药物缺乏妊娠期使用的证据。

二甲双胍

二甲双胍主要通过抑制肝脏葡萄糖生成发挥作用，导致空腹血糖水平和HbA1c降低。二甲双胍是T2DM非妊娠患者的一线治疗药物200。尽管二甲双胍价格低廉且易于使用，但它常常会引起胃肠道症状，可能会导致维生素B12低，而且少见情况会增加乳酸酸中毒的风险。也许更重要的是，二甲双胍可穿过胎盘，因此可能影响发育中的胎儿。在随机临床试验中，二甲双胍在血糖控制和新生儿近期预后方面似乎与胰岛素相当【N. Engl. J.Med. 358, 2003–2015 (2008)；BJOG 118, 880–885 (2011).】。接受二甲双胍治疗的GDM女性中，至少有三分之一还需要接受胰岛素治疗【BMJ 350,h102 (2015).】。因为二甲双胍穿过胎盘，所以必须考虑子宫内药物对儿童的长期影响【DiabetesCare 42, 396–399 (2019)】。GDM母亲的子女2岁时的肥胖和血压在二甲双胍和胰岛素两组治疗中相当【Diabetes Care 34, 2279–2284 (2011)；BMC Pediatr. 15, 54 (2015)】，但宫内暴露二甲双胍的儿童上臂平均皮下脂肪较多。妊娠接受二甲双胍治疗的母亲的后代9岁时相比接受胰岛素治疗的母亲的后代而言，身高更高【BMJ OpenDiabetes Res. Care 6, e000456 (2018)】。在另一项随机试验中，如果在宫内暴露于二甲双胍，后代在1岁时更重，在18个月时更高更重【BJOG 122, 994–1000(2015).】。

磺脲类药物

磺酰脲类药物增加胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，降低空腹血糖水平和降低HbA1c。在一项随机临床试验中，格列本脲在实现血糖控制方面与胰岛素一样有效，LGA比率和围产期总体结局相似【N. Engl. J.  Med. 343, 1134–1138 (2000)】。然而，与早期敏感性较低的试验的初步发现相反，格列苯脲可穿过胎盘【Obstet. Gynecol. 125,583–588 (2015)；Clin. Pharmacol. Ther. 85, 607–614(2009)】，胎儿与母体的浓度比变化很大【Obstet.Gynecol. 125, 583–588 (2015)】，可能对发育中的胎儿有影响。没有对产前接触格列本脲的儿童进行后续研究。在一项比较胰岛素、二甲双胍和格列本脲疗效和安全性的荟萃分析中【BMJ 350,h102 (2015)】，格列本脲与比胰岛素更高的出生体重、巨大儿和新生儿低血糖发生率相关。与二甲双胍相比，格列本脲与较高的出生体重和较高的巨大儿发生率有关。因此，胰岛素和/或二甲双胍治疗被认为优于格列本脲治疗。格列本脲曾在美国GDM的妇女中被广泛使用，美国医疗保险注册研究发现，格列本脲治疗的LGA、新生儿低血糖、出生损伤和新生儿进入重症监护室的比率高于胰岛素治疗【JAMAPediatr. 169, 452–458 (2015)】。总之，这些发现反对将格列苯脲作为GDM女性的一线药物治疗。

治疗GDM女性的主要国际指南，包括：

ADA【Diabetes Care 41, S137–S143 (2018)】

美国内分泌学会【J. Clin.Endocrinol. Metab. 98, 4227–4249 (2013)】

FIGO【. Int. J.Gynaecol. Obstet. 131, S173–S211 (2015)】

英国NICE指南中【NationalInstitute for Health and Care Excellence. Diabetes in Pregnancy: Managementfrom Preconception to the Postnatal Period (NICE, 2015)】

这些指南都建议将生活方式干预和胰岛素作为GDM治疗的基础，但各指南在妊娠期使用二甲双胍或格列苯脲的可能性方面有所不同。总之，胰岛素仍然是GDM药物治疗的金标准，但二甲双胍或格列本脲可根据便利性和成本在个别情况下选择(BOX2)。

BOX2  GDM治疗要点

分娩后立即进行的药物治疗

GDM的药物治疗可以在分娩后立即停止，但建议进行几天的血糖监测以排除明显的持续高血糖。建议健康饮食，母乳喂养期间每天至少摄入210g碳水化合物。如果符合显性糖尿病的高血糖症在产后持续存在(空腹血糖> 7.0mmol/L和/或餐后血糖> 11.0mmol/L)，则可开始生活方式干预，并可能用胰岛素、二甲双胍或格列本脲等重新开始药物治疗，这些药物在哺乳期间被认为是安全的(BOX 2)。

长期产妇并发症

流行病学研究表明，保持体力活动、采用健康的饮食模式【Arch.Intern. Med. 172, 1566–1572 (2012)】、避免妊娠后体重增加以及频繁、长期和母乳喂养可降低发展为显性糖尿病的风险【JAMAIntern. Med. 174, 1047–1055 (2014)；Diabetologia 58, 1212–1219(2015)；Ann. Intern. Med. 163, 889–898 (2015)】。与此相一致，在长达10年随访的随机对照试验中，生活方式干预和药物治疗均可将既往有GDM史的女性的糖尿病进展减少约50%。因此，这些妇女很有可能预防或延迟T2DM病和心血管疾病的发生。指南建议母乳喂养、终生健康的生活方式(如有必要包括减重)、分娩后2-6个月的OGTT，以及此后每1-3年评估一次糖耐量【DiabetesCare 41, S137–S143 (2018)】，使用指标包括空腹血糖水平、OGTT或HbA1c水平。此外，有GDM史的妇女应接受心血管危险因素筛查。尽管这些指南和建议已经存在多年，但由于各种原因，它们在日常临床实践中并未得到普遍实施和遵循【Int. J.Gynaecol. Obstet. 104 (Suppl. 1), S25–S26 (2009)；Pract. Diabetes31, 67–72a (2014).】。

生活质量

对大多数女性来说，GDM诊断将导致她们对妊娠的看法发生相当大的变化。对GDM的医学诊断将使他们的妊娠从“正常”变为“异常”，并可能与对母亲和胎儿健康的焦虑有关【Qual.Life Res. 21, 291–298 (2012)；BMC Pregnancy Childbirth15, 274 (2015)】。然而，由于正式的研究很少，对这个话题知之甚少，是一个待充分研究的领域。一项系统性审查报告称，GDM的妇女比未患GDM的孕妇患QOL病的频率更高【J. Diabetes Res. 2017,7058082 (2017)】。然而，尚不清楚这是由GDM本身引起的，还是由混杂因素引起的，如肥胖、妊娠体重增加、社会经济地位或先前存在的抑郁症。有趣的是，在里程碑式的GDM治疗与不治疗的ACHOIS随机对照试验中，接受GDM治疗的妇女在产后3个月的QOL评分高于未接受治疗的妇女【N. Engl. J.Med. 352, 2477–2486 (2005).】。这一结果很可能反映了GDM诊断后，妇女在妊娠期间普遍获得更多护理的有益效果。据报道，与没有GDM的孕妇相比，GDM妇女在妊娠前和妊娠后患抑郁症的频率更高，这表明GDM不是抑郁症的原因【Diabetologia59, 2594–2602(2016)；Clin.Epidemiol. 10, 1827–1838 (2018)；Acta Psychiatr. Scand.139, 311–321 (2019)】。因此，关于GDM对QOL的影响仍存在知识不足，需要进一步研究。

展望

GDM目前公认的特点

上面讨论的证据清楚地支持妊娠糖尿病（GDM）现象的存在——由于妊娠的病理生理变化而在妊娠期间引起的高血糖。此外，虽然高血糖症没有一套明确或自然的诊断切点，但目前的治疗方案，包括饮食、运动和胰岛素，可减少即时妊娠并发症，特别是胎儿过度生长及其后果和妊娠母体高血压疾病。相反，影响GDM发展风险的因素发生了变化，特别是育龄妇女年龄的提高和人口肥胖的增加。因此，目前被归类为GDM的许多病例可能代表既往存在的未诊断的糖尿病前期，这与妊娠没有特别的关系【Diabetologia60, (1913–1921 (2017)】。很明显，GDM还会增加日后母亲患糖尿病和心血管疾病的风险。预防策略已得到明确阐明【Front. Endocrinol. 9, 583(2018)；Diabet. Med. 31, 292–301 (2014)】，并被证明是有效的，但在广泛的人口规模上长期实施仍然难以实现。但是，目前的治疗方案尚未被证明能有效降低后代患肥胖症和糖代谢受损的风险【DiabetesCare 33, 964–968 (2010).；Diabetes Care 38, 445–452(2015)’】。

未来GDM研究的领域

尽管多年来一直试图就GDM诊断标准达成国际共识，但仍然难以有统一的建议，而FIGO的“务实”方法可能是现有的最佳折衷解决方案【Int. J.Gynaecol. Obstet. 131, S173–S211 (2015).】，只要坚持统一检测和治疗的总体原则，该方法就需要允许区域差异。不确定性的一个关键领域是健康或理想葡萄糖水平的定义，以及由此推断的孕早期(