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了解胰岛素、胰高血糖素和 GIP(肠促胰岛素) 的复杂关系  Literature

—— 一位糖尿病科学家的革命性发现

      Kimberley El 博士一直热爱科学。读书时，她爱好化学和数学，起初她想成为一名分析化学家。但在大学三年级时，生活给她出了一个难题。她被诊断为 1 型糖尿病——这是一种自身免疫性疾病，胰腺中分泌胰岛素的 β 细胞被破坏，致使胰岛素分泌停止。她说：“它只是个小小的细胞，却改变了我的一生。”

      和所有患有 1 型糖尿病的患者一样，她依赖于日常注射胰岛素维持生命。尽管每天都饱受病痛折磨，但她并没有失去对科学的热情。患病促使她改变学科，转而攻读生物医学研究生学位。她取得了印第安纳大学医学院的细胞生理学博士学位，之后又加入了杜克大学医学院 Jonathan Campbell 博士的实验室攻读博士后。她的研究方向侧重于了解胰岛素和胰高血糖素是如何调节能量代谢的——在她自己的身体里正是这个系统出了问题。具体来说，她研究的是一种被称为“肠促胰岛素效应”的现象。

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Dr. Kim El

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肠促胰岛素效应

      当人们通过静脉注射葡萄糖时，血糖会升高，然后再慢慢下降。然而葡萄糖在口服时，血糖则下降得较快。原因是肠道可以检测营养物质并刺激某些因子（即“肠促胰岛素”）的释放，这些因子向胰腺发出信号，促使胰腺分泌胰岛素，帮助调节血糖水平。这就是所谓的“肠促胰岛素效应”。其中最重要的肠促胰岛素之一就是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP)。

      胰腺由各种类型的胰岛细胞组成，包括 α 细胞和 β 细胞。几十年来，生物课一直告诉我们，α 细胞分泌胰高血糖素、提高血糖，而 β 细胞分泌胰岛素、降低血糖。长期以来，胰高血糖素和胰岛素一直被描绘成相互对抗的敌人。当检测到高血糖时，肠道释放出 GIP，并与 β 细胞上的 GIP 受体结合，刺激胰岛素分泌以降低血糖。但 GIP 也能刺激胰高血糖素的分泌。事实上，GIP 受体在 α 细胞和 β 细胞中都有表达。那么，如果胰岛素和胰高血糖素的作用相反，为什么 GIP 同时诱导胰岛素和胰高血糖素的分泌呢?这个似乎成为了一个谜题，El 博士决心要找到答案。

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GIP的双重作用

       El 博士以研究 GIP 刺激胰高血糖素分泌的理想环境作为切入点。以往关于肠促胰岛素作用的研究大多集中在葡萄糖的作用上。然而，在真实世界中，除了碳水化合物，我们的食物还包括多种营养物质，比如分解成氨基酸的蛋白质。

      她假设氨基酸可能是 α 细胞的营养“燃料”，相似地，葡萄糖是 β 细胞的“燃料”。她表示，“当我们给予 GIP 时，我们会得到一点胰高血糖素。当我们提供氨基酸时，我们也会得到少许胰高血糖素。但是当我们同时给予 GIP 和氨基酸时，我们会得到大量的胰高血糖素。”这就是我们要找的答案，它改变了我们对 GIP 作用和胰高血糖素与胰岛素关系的理解。

GIP 通过双重作用刺激胰岛素分泌：

1) 在葡萄糖存在的情况下，GIP 直接刺激 β 细胞分泌胰岛素；

2) 在氨基酸存在的情况下，GIP 刺激 α 细胞诱导胰高血糖素分泌，胰高血糖素向 β 细胞发送信号诱导胰岛素分泌。

     她说：“过去，人们认为两者的关系是胰岛素降低血糖，胰高血糖素升高血糖，它们之间相互对抗。但我们发现它们实际上有相互作用，事实上，β 细胞上有胰高血糖素受体。我们实验室之前的研究表明，胰高血糖素与 β 细胞相互作用，增加胰岛素分泌。所以他们并不是一直处于对立状态；我们发现细胞之间有更多的相互作用。这对于在特定范围内维持适当的胰岛激素水平、调节血糖稳定是非常重要的。在健康人的体内，细胞间就是这样精密地相互调节，这太神奇了！”

通过这个小动画了解 GIP 的双重作用：

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研究胰岛生物学的方法     

      研究胰岛生物学具有挑战性，因为胰岛细胞随着刺激的变化不断地做出响应，而变化发生得很快。为了及时捕捉这些反应，El 博士使用了一种叫做“灌流(perifusion)”的方法。胰岛被放置在小室中，含刺激物的溶液流经小室。胰岛做出响应，分泌胰高血糖素或胰岛素等激素，每分钟收集一次分泌的样本。

       不过收集样本只是第一步。在 EI 博士的案例中，样本的收集时间很长，她可在一次实验中收集 1200 个样本！下一个挑战是分析这么多数量的样本。传统的胰高血糖素测定采用 ELISA 法，不仅价格高，而且耗时较长。实验室要么需要花费大量的时间和金钱来分析所有的样品，要么选取较少时间点d的样本进行分析，但会损失分辨率——这两个方案都不理想。

      EI 博士采用了新的Lumit™ Glucagon Immunoassay（Lumit™ 胰高糖素免疫检测法）来解决这个问题。这一测定方法不需要任何洗涤步骤，可在 384 孔板中进行。“借助 Lumit™ 检测方法，我们可以做到快速的测定每个样本。ELISA 检测需要隔夜，而 Lumit™ 检测方法可以在 2 小时内完成。两者用时相差 16 个小时！较忙时，我每周可以做两次灌流实验。能够在进行下一个实验之前先获取数据对我有很大帮助。”

Dr. Kim El

Dr. Kim El

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胰高血糖素的未来

      几十年来，胰高血糖素一直被视为“反派”。人们认为，糖尿病患者的病因就是具有高胰高血糖素水平。因此，治疗糖尿病的潜在药物靶点中，GIP 等可能增加胰高血糖素的药物靶点都被忽略了。然而 El 博士的研究表明，高胰高血糖素水平可能不是致病的原因。相反，胰岛细胞可以通过诱导更多胰高血糖素分泌来补偿低胰岛素水平。她说，“这项研究表明，胰高血糖素并不是坏的。不能因为某些因素诱导了胰高血糖素，就认为它不能成为治疗靶点。”

      未来，El 博士希望确定诱导胰高血糖素分泌的药物是否可用于对抗糖尿病患者的低血糖症。例如她自己在注射胰岛素时，常伴有较高的胰岛素过量和严重低血糖的风险。她的研究可能引领新的糖尿病治疗方法，造福全世界数百万患者。回顾当年选择从事生物医学研究的决定时，她说：“我认为对我来说是一件好事。生物医学很有趣，并且与现实世界息息相关。我很容易便能看到我的研究会对他人产生怎样的影响，这让我很有满足感。糖尿病患者无一例外都在经历着巨大的煎熬。病痛伴随着患者的每时每刻，让人避无可避。因此，寻找缓解病痛的方法，就是我的动力。”

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1. 无需洗涤和转移：

    简单的“加样-混合-读数”模式

2. 对仪器无复杂要求：

    具有发光检测功能的读板仪即可

3. 可扩展性，且兼容高通量：

    可在 96孔或384孔板操作

胰岛素检测产品：

Lumit™ Insulin Immunoassay

胰高血糖素检测产品：

Lumit™ Glucagon Immunoassay

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