脑源性神经营养因子在围手术期神经认知障碍中的研究进展

薛紫怡1 魏昌伟2 吴安石2

1首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科 100038；2首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科 100020

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(10):1090-1093.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-

 基金项目 

国家自然科学基金（82071176）

REVIEW ARTICLES

【综述】

围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）是手术患者常见的神经系统并发症，临床上主要表现为学习、记忆、注意力及执行能力下降。研究发现，65岁以上手术人群PND发生率高达55%，且随年龄增长逐渐增高 。随着我国社会人口老龄化趋势增加，预计未来PND的发生也呈上升趋势，这势必给家庭和社会带来沉重负担。脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotropic factor, BDNF）以前体和成熟体的形式广泛分布在大脑中，包括大脑皮质、海马、基底前脑、纹状体、下丘脑、脑干和小脑等部位。BDNF以其在大脑中的高表达和对突触的有效作用而著称，在神经元的存活、分化、神经发生和突触可塑性中发挥重要作用 。本文就BDNF对PND的作用及可能机制进行综述，期望对今后研究PND的发病机制及预防有一定的启示作用。

1 神经营养素家族与BDNF

神经营养素参与神经元的存活、分化、神经发生和突触可塑性，对维持大脑结构和功能完整性有重要意义。神经营养因子家族包括BDNF、神经生长因子、神经营养因子‑3和神经营养因子‑4。成熟的神经营养因子与酪氨酸蛋白激酶受体（tropomyosin receptor kinase, Trk）家族结合。神经生长因子主要通过TrkA传递信号，TrkA的表达主要局限于基底前脑和脑干的几个核团；BDNF和神经营养因子‑4特异性激活TrkB，神经营养因子‑3主要激活TrkC，TrkB和TrkC在嗅球、新皮质、海马、丘脑、小脑和脑干中高度表达 。此外，所有神经营养因子都可通过一种低亲和力受体即p75神经营养因子受体（p75 neurotrophin receptor, p75NTR）传递信号，p75NTR在基底前脑胆碱能神经元、纹状体和一些脑干核中高表达 。

BDNF最初在内质网上合成为前体蛋白，信号肽被切割后，前体BDNF（proBDNF）被运送到高尔基体，分选为组成性或调节性分泌小泡。proBDNF、纤溶酶原和组织型纤溶酶原激活物（一种分解纤溶酶原生成纤溶酶的酶）共包装在树突棘中存在的致密核心小泡中。纤溶酶原是纤溶酶的前体，被突触前囊泡释放的组织型纤溶酶原激活物裂解。proBDNF从突触囊泡分泌，在突触裂隙中被纤溶酶水解为成熟型BDNF（mBDNF） 。BDNF信号由两类不同的受体介导：P75NTR和TrkB。到目前为止，BDNF所有的突触效应几乎都与TrkB介导相关。BDNF与TrkB结合可触发其胞内区酪氨酸残基的自动磷酸化，导致丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和磷脂酶CG三条主要信号通路中的一条被激活，进而参与促进神经元发育、分化、再生，导致突触传递和可塑性增强等一系列生物学效应 。

2 BDNF通过调节突触可塑性影响PND的发生

2.1　突触可塑性与PND

PND包括术前诊断的认知能力下降（描述为神经认知障碍）、术后谵妄、延迟性神经认知恢复和神经认知障碍（neurocognitive disorders, NCD） 。本文主要集中在术后短时间内发生学习和记忆能力变化，因此沿用术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD）这一概念，即研究术后发生的认知障碍。目前POCD的研究多涉及神经免疫炎症、氧化应激、β淀粉样蛋白代谢异常及神经递质释放紊乱等病理机制，这些机制均与突触可塑性改变密切相关。如TNF‑α改变大脑中重要的兴奋性神经递质谷氨酸代谢，影响突触可塑性从而诱导POCD发生 。β淀粉样蛋白1‑42通过抑制兴奋性氨基酸转运蛋白，扰乱突触谷氨酸循环，引起长时程增强（long‑term potentiation, LTP）降低，以及长时程抑制（long‑term depression, LTD）和凋亡通路增强，从而破坏与记忆相关的突触功能，诱导POCD的发生 。腹腔注射脂多糖诱发小鼠全身炎症反应，海马NMDA受体亚基NR1、NR2A和NR2B丢失增加，使得突触之间的连接强度降低导致POCD的发生 。

突触可塑性是多种学习形式的基础，其损害可导致POCD，并在突触相关疾病（如成瘾、精神分裂症和阿尔茨海默病）中起重要作用。突触可塑性一般可分为形态结构可塑性和传递效能可塑性。前者指突触形态的改变、新的突触连接形成和突触功能的建立，是一种持续时间较长的可塑性；后者指突触的反复活动导致传递效率的提高或降低，主要包括LTP和LTD。LTP是一种活动诱导的兴奋性突触强度的持久增加，与树突棘密度的增加以及形成新生的、成熟的和有功能的突触有关。LTD是由低频刺激导致的突触传递的长期减少，可导致树突棘的丢失，并参与学习和记忆的整合与遗忘 。

2.2　BDNF通过促进树突生长与易化LTP调控POCD

目前已有诸多研究证实，BDNF通过多种机制参与突触可塑性调节。BDNF可通过调节轴突分支、树突生长促进突触的形成。用重组BDNF或病毒介导的BDNF基因再表达急性治疗后，BDNF基因敲除小鼠中被抑制的LTP能恢复到正常水平 。BDNF/TrkB受体信号级联触发了树突棘和树状结构增多的过程，从而提高了突触的传递效率 。过表达BDNF的转基因小鼠CA1区突触数目增加，突触囊泡对接增加 。BDNF可以通过突触前和突触后受体同时促进海马早期‑LTP和晚期‑LTP；BDNF在LTP早期的突触前作用依赖于增强突触对强直刺激的反应和促进突触小泡与质膜的对接。BDNF在LTP晚期的突触后效应依赖于突触后钙离子通道和NMDA受体的激活机制 。由此可见，BDNF是海马和其他脑区中突触传递和LTP的重要调节器，一定程度上可以削弱和缓解POCD的发生。

2.3　proBDNF通过抑制树突生长与诱导LTD调控POCD

长期以来，人们认为只有分泌的mBDNF才具有生物活性，而proBDNF仅定位于细胞内，被认为是一种无活性的前体。然而最近观察到，proBDNF可以通过弗林或激素原转化酶在细胞内转化为mBDNF，也可以通过基质金属蛋白酶或纤溶酶在细胞外转化为mBDNF，提示proBDNF可能具有生物学活性 。

proBDNF被证明具有与mBDNF完全相反的生物学效应。proBDNF参与了LTD诱导，这被认为在突触可塑性和认知功能中起关键作用。proBDNF对LTD的作用是通过p75NTR介导的，p75NTR定位于CA1神经元的树突和传入终末。proBDNF与凋亡受体p75NTR及协同受体sortilin结合，负性调节突触传递效率，导致突触形成减少、树突棘消失、神经元凋亡，加剧POCD的发生 。相反，p75基因缺陷的小鼠胆碱能神经元增大，LTP增强，空间学习能力及其他行为缺陷均得到改善。TAT‑Pep5是一种细胞内p75NTR抑制剂，可阻止Ras基因家族同源物A的激活，已经有实验证明在老年小鼠海马内注射TAT‑Pep5，阻断proBDNF和Ras基因家族同源物二磷酸鸟苷解离抑制因子之间相互作用，可显著改善学习记忆和认知功能 。

3 BDNF介导神经发生在POCD的作用

神经发生即从前体细胞产生功能性神经元的过程，传统上认为只发生在哺乳动物的胚胎和产前阶段。自Reynolds和Weiss在20世纪90年代从成年哺乳动物的大脑中提取到神经干细胞以来，已在许多哺乳动物中证实了永久性神经发生。活跃的神经发生主要分布在海马齿状回（dentate gyrus, DG）中的颗粒下区（subgranular zone, SGZ），产生新的齿状颗粒细胞，这部分神经元干细胞保持着终生增殖分化神经元的能力 。溴脱氧尿苷（bromodeoxyuridine, BrdU）是胸苷的合成类似物，作为谱系示踪剂用于检测增殖细胞，因此DG区域的BrdU/NeuN+是反映神经干细胞增殖的重要指标 。

BDNF在成年人的神经发生中发挥着重要作用，但其在DG和脑室下区的作用并不相同。在DG中，神经祖细胞不断分化为兴奋性颗粒神经元，迁移到颗粒细胞层并整合到海马神经回路中 。一项成年大鼠海马神经祖细胞神经球体外培养的研究表明，BDNF可以促进细胞增殖、神经分化和细胞存活。成年大鼠海马内输注BDNF可以增加新生神经元的数量并导致异位颗粒细胞的出现，表明BDNF不仅影响神经发生而且影响新生神经元的迁移 。

丰富环境（enriched environment, EE）可以改善认知功能并促进神经新生，减轻神经炎症。手术减少了小鼠海马中BDNF的表达和神经发生。EE可以减弱手术引起的BDNF信号通路中TrkB和细胞外信号调节激酶的活化减少。使用选择性TrkB拮抗剂ANA‑12可以阻断EE对认知、TrkB和细胞外信号调节激酶磷酸化及神经发生等诸多积极影响 。由此可以表明，EE通过BDNF的表达促进神经发生，减轻手术引起的学习、记忆损害，从而缓解POCD的发生。

4 炎症通过BDNF影响POCD 的发生

目前研究多集中在手术和麻醉两个方面对POCD的影响，其中神经炎症可能是引起POCD的一个关键病理机制。BDNF及其神经元内通路被认为是神经炎症和神经元功能障碍之间的媒介。成年大鼠的空间学习和记忆易受到手术的影响，这表明海马依赖性认知特别容易受到手术影响。有研究观察到手术后7 d神经炎性因子（IL‑1β和小胶质细胞）增加，术后第14天和第21天BDNF水平降低，并且神经发生减少至少到术后21 d 。

BDNF通过激活TrkB受体来进行学习和记忆。TrkB表达为全长的催化活性异构体（TrkB‑full length, TrkB‑FL）以及几种缺乏细胞内激酶结构域的选择性剪切截短异构体（truncated isoforms of TrkB, TrkB‑TC） ，包括TrkB.T1、TrkB.T2和TrkB.T‑Shc。TrkB‑FL和TrkB‑TC都被广泛表达在整个成年哺乳动物的中枢神经系统。异常的TrkB‑TC水平已被报道在几种神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病 。Qiu等 发现，手术和麻醉诱导的神经炎症反应会过度激活NMDA受体，并会引起钙蛋白酶的过度激活，从而导致全长型TrkB（full‑length TrkB, TrkB‑FL）的清除，改变了TrkB‑TC与TrkB‑FL的比例关系，这种改变使BDNF/TrkB信号通路下调，从而导致树突丢失、细胞凋亡以及认知受损。有研究表明，IL‑1β可以负性调节神经退行性疾病中BDNF依赖的学习和记忆。手术和麻醉可诱导小胶质细胞的激活并释放IL‑1β，引起海马中BDNF下调，导致老年鼠海马依赖的认知功能下降 。由此可以说明炎症通过调控BDNF的表达影响POCD的发生。

5 小 结

BDNF是中枢神经系统的主要营养因子，在中枢神经系统中广泛表达，几乎调节神经回路发展和功能的所有方面，包括神经元维持、神经元存活、突触可塑性和神经递质的调节，对学习和认知起着重要且积极的影响。目前已有诸多研究探讨BDNF在POCD中的作用机制，本文仅对其调控突触可塑性、诱导神经发生和参与炎症进行简单阐述，但其复杂的机制尚未完全阐明，未来进一步探讨BDNF对神经系统的调节作用将有助于深入了解更多神经营养素相关脑疾病的防治方法。