中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）

肿瘤药物相关血小板减少（cancer treatment-induced thrombocytopenia，CTIT）是抗肿瘤药物常见的不良反应之一，在抗肿瘤治疗患者中的发生率高达21.8%［1］。CTIT不仅会增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至导致患者死亡；也可导致治疗剂量强度降低、推迟治疗时间，甚至被迫中止治疗，以致影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生不利影响。

2019年中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会首次联合发布了《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识（2019版）》（2019版共识）［2］。时隔3年余，随着抗肿瘤和升血小板治疗新药的不断涌现，药物可及性的逐步提高，该共识已不能完全满足我国现阶段CTIT防治的需求。因此，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织 国内权威专家对2019版共识进行了更新，并纳入了免疫治疗相关血小板减少症（immune checkpoint inhibitors-induced thrombocytopenia，ICIIT）和靶向治疗药物相关血小板减少（targeted therapy-induced thrombocytopenia，TTIT）等临床迫切需要的诊疗共识，以期为临床医生继续提供更符合当前中国国情、科学、规范的CTIT防治的指导意见，更好地规范临床实践，满足临床需求。

本共识以2019版共识为基础，结合国内外最新循证医学证据及国内临床实践，由专家组成员经过数轮会议讨论和共同修改，最终确定了共识推荐内容。通过PubMed数据库、Web of Science、中国知网、万方等数据库进行文献检索，检索关键词包括：thrombocytopenia、immune checkpoint inhibitors、chemotherapy-induced thrombocytopenia、targeted therapy、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）导致血小板减少、肿瘤化疗导致血 小板减少、靶向药物导致血小板减少、重组人白细胞介素11（recombinant human interleukin 11， rhIL-11）、重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、血小板生成素受体激动剂 （thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs）。检索时间自数据建库至2022年12月。检索文章类型：Ⅰ~Ⅲ期临床试验、随机对照试验、荟萃分析、系统综述等。共检索到文献108篇，共识专家组成员审核所有数据，最终确定符合条件的文献67篇。基于证据级别和专家意见形成以下共识，并对推荐级别根据循证医学级别和专家意见进行了分类推荐（表1）。

CTIT是指抗肿瘤治疗药物导致的外周血中血小板计数低于100×109/L［3］，包括化疗药物相关血小板减少（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）、ICIIT以及TTIT。

CTIT发生率由于其定义及纳入标准不同，并且和治疗药物种类、联合治疗及肿瘤类型有关，导致各文献报道差异较大。既往文献报道CIT的比例约为21%，3/4级以上发生率约3%［1，4］。一项15521例实体瘤化疗患者的回顾性分析显示，CIT发生率为12.8%，3级为4.2%，4级为1.9%［5］。血液系统肿瘤患者CIT发生率更高（28%），3级16.3%，4级12.4%［4］。另一项包含43995例患者的回顾性研究显示，3级和4级CIT的发生率分别为4.3%和3.4%，在接受含吉西他滨和铂类方案的患者中，3级和4级CIT的发生率更高［4］。血小板计数首次下降的中位时间为化疗后1~2周，部分药物引起的CIT也可发生在化疗后2周［5］。大多数CIT患者同时会合并出现其他血细胞减少，单纯血小板减少发生率在血小板减少症实体瘤患者中约为17.7%［5］。

ICIs及细胞免疫治疗所导致的ICIIT已有不少报道。ICIIT的发生率虽然显著低于CTIT，但严重时仍可导致出血，甚至危及生命，部分患者可出现持久反复的严重血小板减少。在一项涉及125项临床试验和20128例患者的荟萃分析中，ICIIT的发生率为1.16%，其中有82例患者出现ICIIT相关性死亡（0.45%）［6］，因此应该引起重视。另一项荟萃分析显示，单独使用程序性细胞死亡受体1及其配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂，血小板减少的发生率为0.2%［7］，当与其他治疗联合时，ICIIT血小板减少的发生率显著升高至6%~6.8%［7-9］。其发生时间多在用药后12周之内，中位发生时间约41 d［10-11］，但也可能发生在任何时间，甚至在停止治疗后。

最常引起血小板减少的靶向药物有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、CDK4/6抑制剂等。PARP抑制剂引起血小板减少发生率为14%~61%，3/4级血小板减少发生率为1%~34%［12］。靶向药物联合化疗常导致血小板减少的风险增加。贝伐珠单抗联合奥希替尼导致的所有级别和≥3级血小板减少的发生率分别为31.6%和7.9%，均高于奥希替尼单药导致血小板减少的发生率（11%）［13-14］。近年来，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）不断涌现，由此导致的血小板减少也备受临床关注。一项纳入29项研究、涉及6188例使用恩美曲妥珠单抗治疗的患者的荟萃分析显示：恩美曲妥珠单抗导致的血小板减少的总发生率为20%~32.2%，3/4级血小板减少的发生率5%~11.9%［15］。不同人种之间血小板减少的发生率也有所差异，亚裔患者和非亚裔患者的血小板减少的总体发生率分别为39%和29%；3/4级血小板减少的发生率在亚裔患者中为20%，而在非亚裔患者中为2%［15］。

CTIT 的发生机制主要包含三个方面，分别是血小板生成减少、血小板破坏增加以及血小板分布异常。（1）血小板生成减少：抗肿瘤药物可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，减少巨核细胞产生，抑制巨核 细胞生成和血小板释放等，最终导致血小板减少［16］。（2）血小板破坏增加：抗肿瘤药物可导致药源性的免疫性血小板减少症。既往报道发现奥沙利铂可诱导抗血小板抗体产生，从而导致免疫性血小板减少症［17］。临床上主要表现为突发的、孤立的血小板下降，多于奥沙利铂累积剂量>850 mg/m2后发生。（3）血小板分布异常：部分化疗药物可导致肝窦 内皮细胞损伤并脱落，从而阻塞肝窦并引起门脉高压和脾功能亢进，使血小板在脾内滞留和破坏增加，导致外周血血小板计数下降。此类情况多表现为血小板计数持续下降，合并脾肿大和门脉高压相关并发症［18］。丝裂霉素-C和吉西他滨偶见诱发内皮损伤，导致血栓性微血管病，主要表现为肾衰竭和血小板减少症，也被称为化疗相关性溶血性尿毒综合征［19-20］。

ICIs可引起免疫性血小板减少（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）和血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）［21-23］。其潜在机制目前仍不十分清楚，可能存在以下机制：（1）造血干细胞受损：在接受细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）或 PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，免疫治疗可使耗竭CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞再次激活，导致造血干细胞受损［24］。（2）特异性抗体的产生：纳武利尤单抗诱导或增加血小板特异性IgG自身抗体的产生，促进巨核细胞破坏血小板，而骨髓活检未发现异常细胞［25-26］。（3）异常细胞因子分泌：活化的T细胞可分泌各种细胞因子，导致血小板死亡增加［23］。（4）血小板表面表达PD-L1受体，是ICIs的直接靶细胞。有研究报道接受阿特珠单抗治疗的肺癌患者外周血中表达PD-L1的血小板数目明显下降。发生Ⅰ级血小板下降患者的生存更好，而Ⅱ级及以上的患者未见生存的优势，提示免疫介导的血小板减少可能是ICIs反应的结果，同时也是其反应的生物标志物［27］。

不同靶向药物引起的血小板减少的机制不同。一般认为ADC类药物导致血小板减少的主要机制与细胞毒化疗药物相似。如恩美曲妥珠单抗通过Fc受体介导的内化作用进入巨核细胞前体细胞内，释放细胞毒成分DM1，影响巨核细胞的分化成熟，从而抑制血小板的分化，但不影响成熟血小板的功能［28-29］。PARP1在巨核细胞谱系中表达，并参与血小板形成过程，因此PARP抑制剂可通过抑制 PARP1减少血小板形成［30］。

容易导致CTIT的化疗药物包括吉西他滨、拓扑替康、替莫唑胺［31］等。联合化疗方案较单药化疗更易出现CTIT。在多药联合方案中，GP（吉西他滨、顺铂/卡铂）、EP（依托泊苷、顺铂）、CODOX-M/IVAC、GEMOX、ICE、MAID等方案发生CTIT的风险较高。血小板减少通常从化疗后5 d左右开始，第7~14天达到最低值，之后逐渐上升，第28~35天血小板计数恢复至基线值。其最低点出现的时间和降低的幅度与化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关。CTIT发生率和严重程度通常随着累积治疗剂量和疗程数的增加而逐渐增加。

靶向治疗药物中容易引起CTIT的药物有替伊莫单抗、恩美曲妥珠单抗、硼替佐米、培唑帕尼、舒尼替尼、尼拉帕利［32］等。ICIs可导致少见但较严重的ICIIT［33］。CTLA4单克隆抗体导致ICIIT的报道多于PD-1/PDL-1单抗。此外，CAR-T治疗引起的血小板减少也引起广泛的关注。

目前尚无统一标准来定义轻、中、重度血小板减少药物，表2中列出的是部分出现3~4级血小板减少发生率>10%的药物和方案。

CTIT的临床诊断标准包含下述要点：（1）外周血血小板计数