【行研】痛风治疗药物“新蓝海”潜力渐显

痛风病是指与高尿酸血症（HUA）、尿酸盐沉积密切相关的进展性代谢疾病。目前全球有超过5500万的痛风患者，国内患病人数超过2200万，痛风已成为继高血糖、高血脂之后的第三类富贵病，仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。痛风易引起的并发症包括高血压、糖尿病、慢性肾病和心脑血管等疾病，严重威胁人类健康。在过去几十年中，痛风药物的研发被严重忽视，仅有少量药物获批上市，该领域存在未被满足的巨大市场。

痛风治疗药物的作用机制包括：抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，已上市药品包括别嘌醇和非布司他；促尿酸排泄的URAT1抑制剂，已上市药品包括苯溴马隆、雷西纳德和丙磺舒；分解尿酸的尿酸氧化酶类似物，已上市药品包括聚乙二醇重组尿酸酶。

图1.抗尿酸药物作用机制 资料来源：维度纵横

在痛风病发病率增高的趋势下，对抗痛风药的需求不断上升。统计数据显示，2018年全球痛风药市场总值达到了156.5亿元，预计2025年可增长到361.5亿元，年复合增长率(CAGR)为12.0%。米内网数据显示，2020年中国公立医疗机构及中国城市实体药店终端抗痛风药销售规模首破30亿元，年均复合增长率约为 48.98%。面对庞大的抗痛风药市场，国内药企纷纷布局，包括以自主研发或引进的方式开发抗痛风新药。其中非布司他片是中国城市实体药店终端抗痛风制剂TOP1产品，江苏万邦的市场份额最大，超过50%。非布司他由日本帝人医药开发，有“抗痛风神药”之称，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度，适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。2009年在美国获批上市，2020年非布司他入选第三批集采名录。

表1.中国城市实体药店终端抗痛风制剂产品TOP5

资料来源：米内网

根据Cortellis数据，截至2022年6月21日，全球共有38款抗痛风新药处于获批临床及以上阶段，涉及恒瑞、成都海创、益方生物、先声药业、基石药业、长春金赛、三生制药等众多国内企业。从临床前到临床阶段的项目涵盖了（1）黄嘌呤氧化酶抑制剂；（2）URAT1抑制剂；（3）尿酸氧化酶类似物；（4）双重作用机制药物。

1、黄嘌呤氧化酶抑制剂

黄嘌呤氧化酶抑制剂是以黄嘌呤氧化酶（XO）作为靶点，通过抑制其作用减少尿酸生成，从而有效降低血尿酸水平。黄嘌呤氧化酶抑制剂的研发方向主要以非布司他母核为基础改进的me too为主。目前，武田公司非布司他缓释胶囊已在美国进入III期临床，韩国LG生命科学有限公司的LC-350189进入I期临床。我国浙江奥默生物医药有限公司也参与了该类药物的研发（Aom-0763），但尚处于早期阶段。 此外，日本富士药品的托匹司他也是一种新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。该产品于2013年6月在日本获批上市，2019年8月在国内获批临床。

2、URAT1靶点抑制剂

位于肾小管上皮细胞管腔侧的URATl是实现尿酸重吸收的主要转运载体，抑制URATl的转运活性，可减少肾小管对尿酸的再吸收，加速尿酸的肾脏排泄，降低血尿酸，对痛风起到治疗作用。

URAT1抑制剂是目前国内进展火热的研发领域，在化学药方面，研发进展最快的是恒瑞医药的SHR4640片，2022年6月7日，根据CDE官网，恒瑞医药的SHR4640已获得临床默示许可，用于原发性高尿酸血症的长期治疗，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用。同靶点在研新药还有成都海创药业的HP501缓释片、益方生物的D-0120-NA片、天津药物研究院的泰宁纳德片、先声的SIM1909-13片等。 

在生物制品方面，诺华的注射用卡那奴单抗（ACZ885）已完成III期临床，这是一款用于中和白介素-1β（IL-1β）的完全人源化单克隆抗体，同靶点在研新药还包括长春金赛药业的注射用金纳单抗、交晨生物的注射用重组人白介素-1受体拮抗剂等。

3、尿酸氧化酶类似物

尿酸氧化酶是一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多数哺乳动物体内，但不存在人类体内。研究显示，通过引入外源性尿酸氧化酶可降低体内的血尿酸水平，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者。目前为止只有一个PEG修饰尿酸酶类药物上市聚乙二醇重组尿酸酶，但因其严重的副作用，FDA对此药物有多条黑框警告。

此外，三生制药的注射用PEG化重组假丝酵母尿酸氧化酶、修正的注射用聚乙二醇化尿酸氧化酶、重庆派金生物的聚乙二醇化尿酸酶注射液、君实的JS103注射液均属于聚乙二醇化尿酸酶衍生物，可通过催化尿酸氧化成溶解度显著高于尿酸的尿囊素，从而达到降低血尿酸的作用。其中三生制药的产品进展较快，目前正在国内开展I期临床。

4、黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂双重作用机制药物

临床研究发现黄嘌呤氧化酶（如别嘌呤醇）抑制剂和URAT1抑制剂控制血尿酸水平不佳。因此，具有双重作用机制的药物获得了研发者的关注，它们既能抑制黄嘌呤氧化酶，又能抑制URAT1，从两种途径调节血尿酸水平，具有临床应用前景。

KUX-1151是一种具有双重作用机制的化合物，既能抑制黄嘌呤氧化酶，调节尿酸的产生，也可以抑制URAT-1，促进尿酸的排泄。该药物由日本桔生制药公司研发，2013年，辉瑞公司通过交易从桔生制药公司获得了该药除日本外的全球独占权。目前，KUX-1151在日本已被桔生制药公司推进至II期临床阶段，而辉瑞公司也进展到了I期临床。

RLBN-1001可抑制尿酸产生和促进尿酸排泄调节血尿酸水平。RLBN-1001由Relburn-Metabolomics公司开发，2014年进入临床研究阶段。此外，Relburn-Metabolomics公司还开发了一系列具双重作用机制的类似化合物，如RLBN-2020系列、RLBN-3010系列，但这些化合物均处于临床前研究阶段，虽然它们都在前期表现出降尿酸的潜力，但离成药还有很长的路要走。

目前，痛风治疗仍然面临长期用药的安全性问题，全球相当一部分痛风患者无法以合理的风险获益比控制血尿酸，临床存在巨大未满足的需求。治疗痛风创新药的研发正迈入蓝海时代，新的研究成果层出不穷，新型药物对广大痛风患者的生存质量颇具意义，未来市场前景广阔。