谈一谈生理性GLP

来源：雪球App，作者： beyondljp，（https://xueqiu.com/1148130042/123635018）

近年来胃肠道激素对食欲、体重和血糖的调控作用成为前沿热点，并提出了“以胃肠道为中心”的糖尿病/肥胖防治理念。GLP-1（胰高血糖素样肽-1）作为胃肠道天然分泌的一种激素，在体内主要负责管控血糖、食欲和体重，同时还有护心、护肾等额外益处，因此一说起代谢性疾病不得不提GLP-1。

不出意外，GLP-1已成为全球第二大热门新药靶点（悄悄告诉你第一是PD-1），随着一个接一个的GLP-1药物在中国上市官宣和被追捧，花时间了解它们之前，不妨先了解下生理性GLP-1，毕竟它才是所有药物研发的原型。

10大热门新药靶点市场规模（亿美元）

生理性GLP-1的分泌规律：基础分泌+餐后分泌

GLP-1主要由空肠末端、回肠和结肠上皮的L细胞分泌，在空腹状态处于低水平分泌，称之为基础分泌；进食后在食物刺激下L细胞快速分泌大量GLP-1入血，约1~1.5小时达分泌高峰，称之为餐后分泌。24小时内它的分泌轨迹大概是这样的： 基础分泌+餐后三个“高峰”分泌。

糖尿病或肥胖状态下餐后GLP-1分泌失灵

一项研究在正常糖代谢、糖尿病前期和2型糖尿病三类不同人群中观察进食后GLP-1分泌变化，结果显示：空腹状态下2型糖尿病患者GLP-1分泌水平跟正常人相似，但是进餐后GLP-1分泌能力显著下降，说明糖尿病状态下餐后GLP-1分泌受损，导致对餐后血糖的控制减弱。

另一项研究，给予OGTT试验后观察受试者的GLP-1分泌水平，结果显示：在校正年龄、性别、糖代谢状态这些因素后，与正常体重受试者相比，超重和肥胖受试者餐后GLP-1分泌分别降低8%、20%，说明肥胖状态也会使得餐后GLP-1分泌受损。

（注意：上图绿色线条代表未校正结果；蓝色线条代表校正年龄、性别、糖代谢状态后的结果。）

GLP-1分泌失灵开启多米诺效应

先前我们说了GLP-1在体内身兼多职，是维持整体代谢活动所必须的激素，下图完整总结了生理性GLP-1的各种功能。若GLP-1分泌失灵则这些代谢过程会受到影响，好比开启多米诺骨牌效应，为了纠正代谢紊乱只能求助于注射GLP-1药物，外源性补充GLP-1。

GLP-1药物研发套路

生理性GLP-1很容易被DPP-4酶降解，在血液中的半衰期一般不超过2分钟，因此药物研发套路之一就是想尽办法避免GLP-1被DPP-4酶降解和肾脏滤过消除。想法很美好，实现起来并非易事！在人源GLP-1药物研发出来之前，先在希拉毒蜥唾液中分离出一种物质（Extendin-4），它虽然是非人源的，但也能激活GLP-1受体，还能逃脱酶的降解，于是有了艾塞那肽（基因重组Extendin-4），以及后来的利司那肽。随着技术的突破，人源GLP-1药物也诞生了，这些药物均对天然GLP-1氨基酸序列中一个或多个位点进行了改造，在此基础之上要么添加脂肪酸侧链（利拉鲁肽、索马鲁肽）、要么形成融合蛋白（度拉糖肽、阿必鲁肽），从而逃避酶解和肾脏滤过。

(为防杠精，事先声明以下主要探讨人源GLP-1药物，跟生理性GLP-1更有比较价值。)

基于上述套路研发的人源GLP-1药物作用因为巧妙避开了酶解和肾脏过滤，药物作用时间都较长，都是长效GLP-1药物，给药频次更少，一句话形容就是简单粗暴，它补充的更像是基础水平的GLP-1。前面也提到，餐后分泌GLP-1更具治疗价值，这类药物无法还原生理性GLP-1餐后三个“高峰”分泌，这也是它们跟生理性GLP-1相比产生差异化效果的原因之一（比如生理性餐后分泌的GLP-1具有很强的抑制胃排空作用，这对餐后血糖和减重至关重要，但是长效GLP-1药物则痛失该功能）。

与上述药物研发套路截然不同的是另一种思路：原装原配，100%复制生理性GLP-1！通过外源性补充生理性GLP-1，可将药物的半衰期由2分钟提升至15分钟，作用时间延伸至2小时，跟内源性餐后分泌GLP-1作用方式类似，还原生理性GLP-1餐后三个“高峰”分泌，最大化模拟生理，确保GLP-1各项功能还原如初。基于这个研发套路诞生了贝那鲁肽，也让“生理性GLP-1不能成药”一说不攻自破。

GLP-1药物跟生理性GLP-1相比，是进步还是倒退？

各位看官，既然读到想必各位心中已有答案，答案见仁见智吧！只能说，任何药物都不能十全十美，兴一利必生一弊呀！没有哪种GLP-1药物适合所有患者，对于患者而言，综合评估利弊，一定存在一种GLP-1药物是最适合他的，也是对他来说最完美的。例如，对于合并餐后高血糖的患者，使用贝那鲁肽模拟生理还原餐后GLP-1三个“高峰”才是恰如其分之举。

参考文献

1.Glucagon-like peptide-1 (7-36)amide and glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acutepost-prandial and 24-h secretion patterns. J Endocrinol. 1993Jul;138(1):159-66.

2.Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3717-23.

3.GLP-1 Response to Oral Glucose Is Reduced in Prediabetes, Screen-Detected Type2 Diabetes, and Obesity and Influenced by Sex: The ADDITION-PRO Study.Diabetes. 2015 Jul;64(7):2513-25.

4.GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42.

5.中国2型糖尿病防治指南. 中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.