NASH新药曙光已现

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创新药研发九死一生， 最终能够成功走向上市的只是少数“幸运儿”。在众多新药研发方向中 ，NASH领域一直被视作新药研发的“英雄冢”。 自1980年NASH被发现以来，相关靶向药物的研发一直未能突围，吉利德、诺华、辉瑞等头部药企纷纷落败，徒留不甘与失落。

昼消积雪，夜涌狂澜！NASH药物研发在2022年似乎迎来了转机。7月，Intercept宣布奥贝胆酸关键III期REGENERATE研究新中期分析达到了预设的主要终点；9月，Akero公布了Efruxifermin治疗NASH的IIb期数据，肝穿刺活体组织学数据惊艳四座；12月，Madrigal宣布THR-β激动剂Resmetirom治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。公布结果的当日，Madrigal股价大涨268%，市值超过了40亿美元。受这一事件的催化，国内外一批NASH概念股也迎来普涨……

这场持续了40多年的NASH困局，终于迎来了黎明前的曙光。

重赏之下，必有勇夫

非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是指酒精和其它明确的损肝因素之外所致的肝细胞内脂肪过度沉积引发的代谢应激性肝脏损伤。2022年9月，《柳叶刀》子刊发表的一项针对全球NAFLD流行病学系统性回顾和荟萃分析显示，目前全球成人NAFLD患病率约为32.4%[1]。换句话说，全球平均每3个人中就有1人罹患NAFLD。

非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是NAFLD进展而来的严重慢性肝脏疾病，流行病学数据显示，15%～25%的NAFLD患者最终会发展为NASH。NASH可能继续发展成进行性纤维化，并且与肝癌的发生风险直接相关[2]。然而，目前针对NASH几乎无药可治（只有印度批准了一款PPARα激动剂saroglitazar），患者有着巨大的未满足临床需求，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。

NASH药物研发的难点很大程度上源于NASH复杂的致病机制——涉及多条通路、多个靶点、多种细胞交叉相互作用，目前并没有找出最具说服力的主要致病机理。2020年2月，国际脂肪肝专家小组曾在Gastroenterology发表文章，表示NASH这一术语无法准确描述代谢功能障碍在驱动其病理生理学中发挥的作用，建议改为MASH（Metabolic Associated Steatohepatitis，代谢相关脂肪性肝炎）[3]。

此外，全球药监部门对NASH药物开发的临床终点有着严格的标准。如FDA规定NASH药物III期临床试验的替代终点必须采用肝穿刺活组织进行病理学评价，要求观察到1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价均不能作为NASH药物获批上市的主要终点，进一步提高了NASH药物的研发难度。

鉴于NASH领域巨大的临床需求和治疗空白，Evaluate Pharma曾预测2025年全球NASH药物的市场规模可达400亿美元。正所谓重赏之下必有勇夫，凭借该领域所蕴藏的巨大市场潜力诱惑，全球众多药企纷纷布局研发NASH药物。据医药魔方数据库统计，目前全球有超180款NASH新药进入临床阶段。在此之中，多款热门在研NASH新药于近期公布了关键临床研究数据。

图片来源：医药魔方NextPharma数据库

奥贝胆酸：赛道标杆，一波三折

奥贝胆酸（Obeticholic acid）是Intercept研发的一款特异性法尼酯X受体（FXR）激动剂，其能通过激活肝脏和小肠中的FXR来减少胆固醇向胆汁酸转化以及降低回肠对胆汁酸的摄取，从而调节胆汁酸代谢和后续的炎性反应。

奥贝胆酸是全球首款在III期临床中取得积极结果的NASH药物。2019年2月，Intercept宣布奥贝胆酸用于治疗伴有肝纤维化NASH患者的为期18个月的REGENERATE研究中期分析取得积极结果[4]。本次中期分析共纳入了931名伴有2级或3级肝纤维化（F2~F3）的NASH患者，按1:1:1比例分成三组，分别接受每日一次奥贝胆酸10mg，25mg或安慰剂治疗。该研究的主要终点为纤维化改善≥1级且NASH无恶化的患者比例。结果表明，在治疗18个月时，奥贝胆酸高剂量组中23%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，而安慰剂组仅有12%的患者达到这一指标（p=0.0002）。

REGENERATE第一次中期分析数据

（图片来源：参考文献 [4] ）

然而，在看似满意的治疗效果背后，奥贝胆酸的安全性存在着巨大的争议。接受奥贝胆酸治疗的患者出现了较为严重的瘙痒，其中高剂量组瘙痒发生率高达51%，安慰剂组这一数值为19%。此外，奥贝胆酸治疗还会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高低剂量组发生率均为17%，而安慰剂组这一数值为7%。因此，奥贝胆酸治疗还存在着潜在的心血管风险。

基于REGENERATE研究结果，Intercept于2019年9月向FDA递交了奥贝胆酸用于治疗NASH引发肝纤维化的新药上市申请（NDA）。然而，2020年6月，Intercept收到了FDA对该NDA发出的完全回复信（CRL），要求Intercept提供奥贝胆酸更长期的有效性和安全性数据。

随后，Intercept又于2022年7月公布了REGENERATE研究的第二次中期分析数据。结果显示，接受治疗18个月时，奥贝胆酸高剂量组有22.4%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，而安慰剂组达到该指标的患者占9.6%（p /阅读下一篇/ 返回网易首页 下载网易新闻客户端