BCI



在过去几年里，利用技术调控或影响大脑和人类行为的方法呈指数级增长。这些发展催生了电治疗领域，而深部脑刺激（DBS）是该类治疗中最重要且被接受的一种。DBS通常用于治疗帕金森病（PD）、特发性震颤和肌张力障碍等运动障碍，经过FDA和CE批准后成为这些疾病的标准治疗手段。此外，DBS已用于神经性疼痛和集束性头痛等疼痛综合征，以及癫痫等疾病。其良好的安全性和在多项随机对照试验中显示出的有效性引起了人们对DBS应用于精神障碍的兴趣。2008年发表的一项积极的随机对照试验之后，DBS用于强迫症（OCD）获得了CE批准和FDA人道设备豁免，目前正在研究广泛范围内其他难治性疾病的治疗，包括抑郁症、阿尔茨海默病、抽动症、成瘾、厌食症和精神分裂症。DBS的微创特性以及严重且致残的不良反应的低发生率扩大了其潜在用途，并促使对新型应用（如耳鸣、动脉高血压和睡眠障碍）进行研究。长期刺激不仅对大脑产生直接生理效应，还产生一系列细胞、分子和神经可塑性变化。我们对DBS作用复杂模式的理解正在导致更全面地认识长期刺激在神经系统中的作用。

深部脑刺激（DBS）技术是通过改进心脏起搏器而发展起来的，在20世纪80年代后期进入“现代”DBS时代之后的近20年时间里几乎没有什么进展和发展（见图1）。直到最近，该领域的技术进步主要受到DBS技术的驱动，例如体积庞大的电池、有限的电池寿命和频繁更换电池的需求。然而，全球市场上出现了多个深部脑刺激技术制造商，引发了国际竞争，我们现在看到进展正在以加快的速度进行。在未来几年，我们预计将实施新的硬件设计、改进的技术和精细化的刺激算法。DBS技术的进步无疑将扩大其应用范围，并有望产生额外的临床和科学上的益处。

在本文中，我们回顾了DBS技术的发展和现状，预测了未来的进展，并讨论其临床意义。我们提供了一个新的DBS电极和脉冲发生器的合理概述，以及在刺激算法和编程方面的创新。我们还讨论了植入电极成像的发展，这不仅是因为实际原因，而且在了解脑功能障碍和提高慢性神经刺激的疗效。最后，我们讨论新技术发展所引起的道德和安全问题，特别是滥用的滥用情况，包括第三方的滥用。最后，我们通过预测DBS技术领域的未来发展方向，并考虑DBS的改变将如何提高这种有效的手术技术对那些最需要的患者的可用性。

DBS技术创新史

DBS的历史始于其在精神疾病和疼痛治疗中的应用。哥伦比亚大学神经外科医生劳伦斯·普尔（Lawrence Pool）首次描述了为治疗性慢性刺激而皮层下植入电极的使用。1948年，普尔将一个电极植入一名患有抑郁症和厌食症的女性的尾状核头部，并报告称在数周内取得了“良好的结果”，直到电线断裂。1952年，耶鲁大学神经生理学家何塞·德尔加多（José Delgado）及其同事开始对患有精神疾病的患者进行深部脑结构的长期刺激。具有卓越先见之明的是，他们发明了所谓的“激动接收器”，这种装置植入在头骨内，因此可以远程激活刺激器。随后，在麦吉尔大学通过实验动物颅内电极识别与自我刺激相关的“快乐”大脑靶标后，备受争议的杜兰大学精神病学家罗伯特·希思（Robert Heath）开发了高频（100赫兹）慢性刺激技术，随后将其应用于大脑边缘区治疗精神分裂症和疼痛。

挪威神经生理学家和精神病医生卡尔·威廉姆·塞姆-雅各布森（Carl Wilhelm Sem-Jacobsen）及其梅奥诊所的同事们对慢性皮层下刺激的发展做出了贡献，旨在找到精神障碍患者后续神经消融的最佳部位。回到奥斯陆后，塞姆-雅各布森继续开展这项技术，并将其扩展到帕金森病患者的治疗。再次，其目标是在数周内应用慢性刺激以确定最佳的消融靶点。与此同时，列宁格勒神经生理学家娜塔利娅·别赫特列娃（Natalia Bechtereva）和同事使用了类似的称为治疗性电刺激的技术。慢性刺激被反复地进行了数周或数月，并最终在刺激产生最佳临床效果的部位制造了损伤。直到可靠的脉冲发生器的引入，才有可能使用慢性刺激而不进行后续损伤。神经刺激的发展很大程度上归功于心脏起搏器技术的电池和植入设计。1965年Ronald Melzack和Patrick Wall发表了门控理论之后，第一台商业化的刺激器应用于脊髓刺激治疗疼痛。由于Mazars和Hosobushi的工作，接着不久就开始了针对感觉丘脑的DBS定位，利用了SCS硬件的技术。欧洲很快普遍采用了DBS治疗疼痛，但在美国却从未获得FDA批准用于临床使用。可植入硬件包括DBS电极和延长电缆，由射频接收器供电，并由患者携带9V电池驱动的外部发射器。20世纪70年代还看到了DBS在运动障碍中的应用，取代或补充了当时广泛进行的丘脑切除术，并在更少的情况下在精神科应用中使用。早在1980年，针对多发性硬化症震颤的闭环自适应刺激的基本DBS设计就已经描述出来。

现代DBS时代始于1987年，当时一组来自格勒诺布尔的人发表了他们在震颤（ET）和帕金森病震颤中采用DBS的经验。虽然四极电极在20世纪70年代已经问世，但最初在格勒诺布尔使用的电极仅在顶端有一个接触点，并通过射频耦合线圈实现慢性刺激。由Medtronic制造的第一个可植入脉冲发生器（IPG）的最大频率为130赫兹，在大多数当前的DBS应用中使用这个值，并且只能进行单侧刺激。1999年，首款双通道IPG在欧洲推出。该设备提供了高达250Hz的频率电流，并随着全球范围内特别是在PD的丘脑核（STN）刺激中进行双侧DBS的普及，成为全球使用最多的IPG。

下一代DBS硬件是Activa系列，即Activa PC和Activa RC。这些设备扩展了临床医生可以用来对DBS设备进行编程的参数空间。与以前的IPG不同，Activa IPG可以被编程为提供恒定电压或恒定电流。其他功能包括以交错模式提供不同的刺激程序。一些更新的IPG被注意到其电池寿命较早期型号更短，而且由于植入物相对较大且需要每3-4年更换一次电池，因此导致推出了可充电IPG。

大约十年前，新公司进入了DBS市场，包括St. Jude Medical（后来被Abbott收购）、波士顿科学、SceneRay、PINS、Neuropace和Aleva Neurotherapeutics，它们带来了分段引线、定向刺激、更长的电池持续时间、更灵活地决定刺激参数和远程基于互联网的编程等技术创新。最近的发展包括电流方向性与电极分段、增加的编程参数空间（特别是更短的脉冲宽度（10微秒）和高达10,000赫兹的频率），以及MRI兼容性和神经记录能力的进步。

电极和IPG设计方面的创新

电极设计。DBS的基本原理是使用一个小电极将电脉冲传递到大脑的目标区域。电极的关键特性包括生物相容性、惰性、耐久性、随时间变化的稳定性、手术可行性、良好的导电性、电学性能、可处理性、适当的电流传递和空间配置。其他考虑包括MRI兼容性和传感的潜力。DBS电极由铂-铱线和封装在聚氨酯护套中的镍合金连接器组成。选择铂-铱是因为其最小的毒性和优良的传导性能。目前有几种电极配置可用（图2）。标准电极配置为四极结构，在探针尖端有四个刺激电极接触点，直径为1.27mm。每个圆柱形接触点的长度为1.5 mm，接触点的间隔为0.5mm或1.5 mm。这种电极结构允许电场通过对阳极或阴极的各种组合的编程而沿着导线的z轴成形。

定向电极与传统的深部脑部刺激电极不同之处在于它们使用径向分段接触点，从而可以在水平平面中调整刺激场，或者利用阳极和阴极塑造电流以特定方向引导。需要将电极及其功能视为与连接的IPG技术属性一体化的单位。相较于单源、电流驱动或电压驱动设备，提供多个独立源连接到每个电极接触点的系统，在编程电场方面拥有更大的灵活性。

尽管定向电极由于可用接触点数增加而提供了先进的功能，但它们也在手术植入和编程方面带来了挑战。例如，Sapiens电极具有64个接触点，使得与延长电缆的手术整合具有挑战性，并且从未被用于慢性刺激。此外，更高的电流幅度可能会导致方向性的丧失，以及除纵向方向外对刺激场进行塑形的能力受到限制。改进编程算法，包括从试错到自动化编程的转变，将对最大化新型电极设计的好处至关重要。

目前，商业用的深部脑部刺激系统是通过劳动密集和成本密集的工艺进行制造的，其中电极是手工组装的。现代生产技术，如薄膜印刷，可能会提高电极设计的灵活性并实现更小型化，但同时也引发了对新型材料长期性能和安全性的担忧。纳米涂层等技术可能会改善阻抗的稳定性。

生物相容性。植入后，电极与脑组织之间形成了一个界面，这个界面会随着时间的推移而发生变化。在慢性状态下，电极的胶质包埋、电极位点上的蛋白吸附以及电极-电解质界面的离子环境特征决定了电极-组织界面的电特性。对大脑进行慢性植入电极存在一个普遍问题，即炎性异物反应，如果要实现商业深部脑电极稳定的治疗效果，则需要将其最小化。已经证明，无论植入时间多长，慢性植入导线都会出现多核巨细胞型反应，这可能是对电极表面涂层的聚氨酯成分的反应。虽然这些反应需要进一步研究，但迄今为止的全球经验表明，长期的DBS是相当安全的。

据报告，特发延迟性周围导管水肿，被认为是对电极植入的亚急性异物反应，偶尔会出现。导管周围水肿的病因、易患因素和预后仍然不明，但它似乎比最初预想的更为常见，在例行术后MRI扫描中发现有相当比例的病例。

IPGs设计。深部脑刺激（DBS）领域的IPG技术创新早已到来。电流传递的塑造和控制、新型波形和模式、编程优化、能源效率和小型化的进步对于增强临床结果、患者安全性和舒适度至关重要。在脊髓神经刺激（SCS）领域中长期使用的创新现在正在被应用到DBS领域。例如，多个独立电流控制涉及将单个导联接触点与专用电流源配对，从而允许精确定制刺激场的大小和形状。除了场形状优化外，疼痛的神经调控受益于使用BurstDR和10kHz高频（HF-10）疗法等新型波形；这些刺激平台很可能在不久的将来被用于DBS。

目前交付的改进将需要伴随着IPG的改变，使DBS更容易被未来的患者和医生接受。这些变化包括小型化和减少充电负担。目前，SCS最轻的IPG是29.1g，而典型的DBS设备的范围为40g到67 g。此外，随着人们对可充电DBS产品的兴趣重新燃，充电时间和容量下降变得重要。目前可用的SCSIPG在1小时内从空到满，但这些特性尚未转化为DBSIPG。能量收集IPG技术有完全消除手动电池充电的潜力。随着     IPG变得越来越小，我们也应该期待出现颅骨，甚至可能是毛刺孔安装的IPG。这种技术将消除导线通过的风险和与导线断裂相关的并发症，但也可能引入新的问题，如颅内IPG感染。

刺激波形。即，随时间变化的刺激电流（或电压）的形状——可以影响激活的神经元元素的数量和类型，并且波形或脉冲可以在不同的脉冲间隔重复以创建刺激模式。比较不同的刺激波形和模式表明，对于帕金森病（PD）运动症状的抑制，对称双相脉冲比传统的具有长期阳极充电阶段的不对称DBS波形产生更大的抑制效果，尽管会增加电池的消耗。同样，在进行丘脑核腹外侧部（Vim）DBS治疗的特发性震颤（ET）患者中，对称双相脉冲比传统的不对称DBS波形产生了更大的震颤抑制作用。在任何给定的刺激强度下，对称双相脉冲可能激活比非对称脉冲更多的神经元，因为刺激波形的阴极和阳极相都可以促成净激活。

其他可能改善神经元激活和同步的因素包括适当选择波形极性、改变标准脉冲相位顺序以及充电平衡的双相脉冲两个相之间的间隔。波形形状还可以影响DBS技术的解同步作用，其中脉冲幅度通过线性或非线性延迟反馈以闭环方式调制。

自适应DBS调控。近年来，根据一个或多个反馈信号随时间调节深部脑刺激（DBS）的可能性引起了相当大的关注。这种方法，我们称之为“自适应DBS”，包括响应式、自适应和闭环控制模式。自适应DBS的发展主要是为了提高疗效并减少不良影响的风险。一个简单的例子是用于疼痛的位置自适应脊髓神经刺激（SCS）治疗，通过加速度计的反馈自动调整刺激电压，以便根据电极相对于其目标的位置变化进行调整。然而，在大多数应用中，反馈直接或间接地与神经系统的动态状态相关。虽然反馈信号与神经功能紊乱之间的机械关系并非必要，但具有因果相关的信号有一个优势，即它们在症状出现之前就可以变化，从而潜在地实现预测性而非反应性的症状管理。迄今为止，自适应DBS主要在帕金森病、震颤和癫痫中进行了研究，但越来越多地被应用于其他疾病，如抽动症。

从植入电极的接触点记录的局部场电位（LFPs）显示出各种疾病的功率谱存在差异。。如图4，帕金森病的自适应DBS主要关注beta频率范围内的LFP反馈作为运动迟缓和僵直的相关指标，并且通过皮层条状电极获取的gamma活动被用作运动障碍的标志。beta活动的记录可以在很多秒内平滑处理，或者处理以保留信号中的快速波动。重度平滑的信号主要跟踪与药物治疗相关的动态变化，并捕获运动的开/关状态变化。利用这种形式的反馈来驱动DBS可以减少约50%的功耗，并且已经被证明降低了开启状态下的运动障碍。

将电子设备与人类神经系统整合在一起所带来的优势是巨大的。能够从进行深部脑刺激（DBS）治疗的大量患者那里收集大量数据，可能对患者护理和神经调控平台的发展都产生积极影响，但也引发了有关安全、隐私和安全性的担忧。技术的不断改进以及引入无线连接来与监测和编程设备进行交互，以及将商业平台纳入系统，都增加了设备安全失败的真实风险。当代哲学家斯拉夫奥伊·日泽克在其有关“后人类资本主义”的考虑中，概述了一些滥用各种类型脑-机接口的潜在危险。尤其是直接将神经回路与数字设备上的软件耦合的概念可能会带来不可预见的风险。数字技术和程序的黑客攻击在过去几年已经进入了新的维度，在“物联网”时代，“分布式拒绝服务”攻击引起的技术故障已经成为现实。黑客已经达到了全球社会和政治操纵的水平，通过云技术提供的慢性神经记录数据，特别是来自边缘和认知关联回路，不仅可能被滥用来“优化”情感和认知状态，还可能用于建立新形式的社会控制。虽然这样的“神经安全”威胁目前还大多是理论性的，但我们认为在它们变得明显之前应该启动对这些问题的讨论。"Brainjacking"是Pycroft创造的一个术语，它是一个可能严重的威胁，值得在出现任何现实世界的危害之前进行早期讨论。可以设想对神经刺激系统进行各种方式的攻击。简单地消耗电池或关闭设备可能导致组织损伤，或者攻击可能针对特定适应症，导致运动功能障碍、加重疼痛、改变冲动控制或产生不愉快的情绪。以这种方式对他人进行控制的哲学含义可能是深远的，值得进一步分析。鉴于预计未来神经技术的广泛应用，法律和经济影响可能也将是重大的。

结论和未来方向

我们对导致神经和精神疾病临床表现的脑网络故障的理解越来越多，这些见解为新的DBS硬件设计和刺激方法提供了信息。我们设想，在未来，神经调节将更安全、侵入性更小、更准确、更有效，并将应用于更大比例的其他治疗方式已被证明不足的患者。特别是，我们预计在电极设计、IPG能力、编程和刺激方法方面的进展（如图5）。复杂的成像技术将提高对大脑目标的识别，验证目标的参与，并确认达到预期的刺激生理回路效应。然而，与其他强大和改变生活的技术一样，道德、隐私和安全保障是极其重要的，必须与技术进步同时考虑，以避免意想不到的后果。

来源：脑机接口社区