《血液大咖谈》第十讲，专家详解滤泡淋巴瘤的一线治疗原则和进展

为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

前几期的《血液大咖谈》，我们已为大家直播分享了边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等血液系统肿瘤的诊疗规范、最新研究进展，旨在为临床工作者提供治疗策略参考。

据悉，滤泡性淋巴瘤（FL）是一类较为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL），在西方国家约占NHL的22%，在中国占NHL的2.5%-6.6%。既往文献报道，中国FL患者中位发病年龄约为49岁。患者主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。本期的《血液大咖谈》，我们非常荣幸地邀请到了湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科周辉教授作为主席，湖北省肿瘤医院淋巴瘤内科吴辉菁教授作为分享嘉宾，于11月9日（周二）在线直播分享“滤泡淋巴瘤的一线治疗原则和进展”。

图1: 《血液大咖谈》第十期直播

“FL是一类惰性淋巴瘤，患者的无病生存期很长，在临床上要尤为重视患者的管理与维持治疗，无论是NCCN指南或是我国的CSCO指南，都在强调FL患者的分期与分层。”吴辉菁教授介绍道。

FL预后工具进展

目前，FL的治疗原则为局限期以局部放疗为主，进展期根据有无治疗指征决定是否治疗。另外，临床上仍需更准确的预后模型对患者进行筛选，也需进一步优化一线治疗方案。

“FL 存在惰性且不可治愈的临床痛点，有 20% 左右患者在初次治疗 2 年内发生进展（POD24）和复发，5 年 PFS 仅有 60%。因此临床对高危患者特异性识别的需求逐渐增长，患者预后影响因素的研究在不断进行中。”

另外，越来越多的学者开始关注“PET/CT中期评估对FL早期复发/免疫化疗中的预测作用”。 高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤(HTB-FL)是一种高度异质性疾病。约20%患者对一线治疗反应不佳或在治疗24个月内（POD24）早期复发。识别疾病的早期进展仍然是未满足的预后需求。

图2: PET/CT对FL早期复发/免疫化疗中的预测作用

同时，肿瘤微环境（TME）对非霍奇金淋巴瘤组织学亚型至关重要，总体肿瘤免疫浸润程度与FL的预后相关，而TMTV和SUVmax对FL预后相互独立，但在GALLIUM研究中TMTV与SUVmax与PFS均不相关。然而，也有研究发现，TMTV反应了FL恶性B细胞负荷，与T细胞浸润负相关。

FL的预后模型

临床上常用的 FLIPI 模型是在利妥昔单抗前时代提出的，用于患者的风险分层。到利妥昔单抗时代，优化后的 FLIPI-2 模型“应运而生”，现有数据显示，在预测FL的预后方面，FLIPI-2对PFS具有较高预测价值，但对OS预测价值有限。

随着二代测序技术的发展，将患者基因特征与临床特征结合，出现了 m7-FLIPI 模型。GALLIUM 研究验证了 m7-FLIPI 相对 FLIPI 模型可以更好预测 POD24，基线评分也可预测患者 OS 和 FFS，但是 m7-FLIPI 仅适用于利妥昔单抗为基础的治疗方案，对于 GA101 或苯达莫司汀等新药治疗的预测没有价值。

除了FLIPI与FLIPI-2 模型以外，PRIMA-PI也是常用的免疫化疗初治 FL 患者的简化评分系统。PRIMA-PI根据BM受累及ß2微球蛋白，将接受免疫化疗治疗的患者划分为低危、中危或高危，其使用来自PRIMA研究的数据针对接受R-CHOP，R-CVP或R-FCM治疗的患者进行开发。

图3: PRIMA-PI预后模型

PRIMA 研究显示，该评分系统可以显著区分低中高危患者，但是在 Relevance 研究中，FLIPI、FLIPI-2 和 PRIMA-PI 都不能有效预测 R2 治疗患者的风险级别。这表明，随着新药出现，传统的预后模型已不再适用，新模型的需求仍不断增加。

值得关注的是，2018年有学者使用基因表达谱数据来建立和验证利妥昔单抗治疗时代FL患者预后的预测模型。研究结果显示，在训练队列中，395个基因的表达水平与FL患者发生疾病进展风险相关；保留了反映B细胞生物学和肿瘤微环境的23个基因以建立预测模型，该模型可识别出进展风险增加的人群。在利妥昔单抗维持治疗和FLIPI评分调整后的PFS的多变量Cox模型中，该预测变量独立预测了FL进展风险，其中高危组患者的5年PFS率为26％，而低危组患者为73％。在联合验证队列中，高危组患者的中位PFS为3.1年，而低危组患者为10.8年；高危组患者2年发生疾病进展的风险为38％，而低危组患者为19％。在多变量分析中，基于该基因表达谱数据中的23个基因建立的预后模型能很好的预测FL患者的PFS，且是独立利妥昔单抗维持治疗和FLIPI预后模型的预后预测模型。

图4: 新型滤泡性淋巴瘤预后工具——23基因

另外，2019 ASH 会议报道了一项入组 496 例 FL1-3a 患者，通过免疫组化检测患者各项蛋白表达水平对患者预后影响的研究。结果显示，CD4+ 可以给患者带来 EFS 和 OS 获益。将该独立因素与 FLIPI 结合，形成 Bio-FLIPI 预后系统，该系统可以更好预测早期治疗失败及患者 OS。

“实际上，FL目前包含多种预后评估模型，除了最常用的FLIPI-1、FLIPI-2模型外，相关研究也开发出了多种预后评估模型对FL预后进行评估，包括m7-FLIPI、POD24-PI、PRIMA-PI、23-基因、FLEX、Bio-FLIPI等。但这些预后评估模型各有侧重，也各有优缺点。总体来说，目前FL仍缺乏一个相对完美的预后评估模型，大部分预后评估模型仍无法很好地筛选出24个月内疾病进展（POD24）或早期治疗失败（ETF）的FL患者。”吴辉菁教授说道。

图5: 更有效可行的FL预后工具亟待开发

FL一线治疗进展

初治FL患者需根据分期、是否存在大肿块进行分层治疗。对于I-II期FL患者，分层治疗的关键在于是否存在肿块；对于III-IV期FL患者，分层治疗取决于患者是否出现治疗指征。

I-II期FL患者约占FL患者的5%-10%，这部分患者的治疗目标为追求治愈。放疗在初治I-II期FL患者中具有一定的治疗地位，是这部分患者主要的治疗选择。TROG99.03研究结果显示，放疗联合毒性较低的化疗方案（R-CVP方案）可进一步改善FL患者的无进展生存期（PFS）。

目前多项研究对初治FL患者的治疗方案选择进行了探索。GALLIUM研究结果显示，相比于利妥昔单抗联合化疗方案，奥妥珠单抗联合化疗方案可进一步改善FL患者的PFS。RELEVANCE研究显示，R2方案与其他免疫化疗方案疗效相似，同时安全性较好，是老年FL患者较好的治疗选择。II期研究结果显示，奥妥珠单抗联合来那度胺一线治疗高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤患者的2年PFS达到96%，总缓解率（ORR）高达98%，92%的患者在首次评估时达到完全缓解（CR）。期待该治疗方案后续的III期研究和真实世界研究结果，有望为FL的一线治疗策略带来新的变革。

图6: FL一线治疗——G优于R（GALLIUM研究）

中国患者CD20单抗具有更多选择

吴辉菁教授介绍，瑞帕妥单抗（Ripertamab）是抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列。

图7: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）结构

值得注意的是，瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，其Ⅰ期临床试验为多中心、开放，剂量爬坡试验，纳入15例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；Ⅱ期试验为随机、开放、平行对照，药代动力学（PK）和药效学（PD）研究，纳入84例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；Ⅲ期试验为随机、单盲、阳性对照、多中心与CHOP联合的疗效和安全性研究，纳入364例CD20阳性DLBCL患者。值得关注的是，Ⅱ期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD相当，Ⅲ期试验表明瑞帕妥单抗联合CHOP方案与利妥昔单抗联合CHOP方案在疗效以及总体安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件同时免疫原性更低，是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的新选择。

总而言之，瑞帕妥单抗采用了国际上通用的人抗体天然序列，不同于利妥昔单抗。另外，临床研究证实，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CRR、PFS、OS等疗效数据相当。瑞帕妥单抗与利妥昔单抗整体安全性相似，但在部分安全性数据如≥3级输注反应、人抗鼠嵌合抗体（HACA）发生率等方面，具有一定优势，而这些数据优势是否与药物结构相关，需要进一步验证。

周辉主席点评

本次课程分享结束后，周辉主席总结道，滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性淋巴瘤，在利妥昔单抗时代，FL 患者的 5 年生存期从 1990s 的 70% 提高到现在的 88.4%，大部分患者治疗结果良好。关于FL患者的最佳预后模型尚无明确的定论，目前NCCN指南及CSCO淋巴瘤指南均推荐FLIPI及FLIPI-2用于临床实践中FL患者的预后分层。

但是 FL 存在惰性而不可治愈的临床痛点，因此临床对高危患者特异性识别的需求逐渐增长，患者预后影响因素的研究仍在不断进行中。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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