海曲泊帕在CTIT领域的注册临床结果率先取得阳性结果，为CTIT防治带来新曙光

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*仅供医学专业人士阅读参考

肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）是指肿瘤患者在疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，包括既往临床常见的化疗所致血小板减少症，也包括放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症[1]。传统的升板手段存在一定的局限性，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的诞生为解决CTIT提供了新的解决手段。

近期，由哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授牵头进行的海曲泊帕治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症II期临床研究[2]在CTIT领域取得突破性进展，海曲泊帕成为首个取得CTIT随机双盲多中心II期注册临床研究阳性结果的口服TPO-RA类药物，改变了中国CTIT现有的治疗格局。基于此，本文特针对海曲泊帕在CTIT领域这一重磅研究进行介绍，以飨读者。

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CTIT防治遭遇瓶颈、亟待突破，新一代TPO-RA类药物成为潜在解决手段

CTIT是抗肿瘤治疗常见的血液学毒性之一。肿瘤患者可因发生CTIT而出现出血风险增加、治疗剂量降低、推迟治疗乃至终止治疗等情况，故而无法耐受肿瘤治疗、影响抗肿瘤治疗效果并导致不良预后。传统CTIT治疗手段有直接输注血小板，以及使用刺激血小板生成的重组人血小板生成素或重组人白介素11[3,4]，但传统的升板药物存在心脏毒性、水钠潴留等不良反应[5,6]，且多为注射给药，从安全性和便利性角度来说，传统升板治疗在临床上仍存在未被满足的治疗需求。

TPO-RA类药物的上市为解决以上临床需求提供了契机，口服途径给药大大增加了治疗的便利性，弥补了既往注射用药的不足，也为CTIT院外管理提供了可能性。但早前，艾曲泊帕[7]、阿伐曲泊帕[8]在CTIT领域开展了相应的注册临床研究，却均以失败告终。近来，我国自主研发的1类创新药海曲泊帕在CTIT领域取得突破性进展，相关研究结果在2023欧洲内科医学大会(ECIM)上公布[2]，海曲泊帕成为首个取得CTIT随机双盲多中心II期注册临床研究阳性结果的口服TPO-RA类药物，海曲泊帕用于CTIT的治疗价值被进一步证实。研究显示[2]，海曲泊帕连续给药可显著提高CTIT患者的治疗有效率，并且安全性和耐受性良好，有望成为CTIT患者更高效、更便利的治疗选择。

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循证引领，走在前列，海曲泊帕为CTIT治疗提供新选择

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研究设计

该研究[2]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，包括筛选期、治疗期(2个化疗周期）和可选延伸期(最长4个化疗周期)。研究纳入目前正在接受以21天为周期的化疗方案、因血小板减少导致化疗较预计的时间延迟≥1周，且血小板值＜75×109/L，ECOG PS 0~1的恶性肿瘤患者。受试者按照1:1比例随机分配至海曲泊帕组(起始剂量7.5mg/d)或安慰剂组接受相应治疗，每天一次连续口服直至完成2个化疗周期，期间可根据血小板计数调整剂量或暂停给药；治疗期结束后，根据研究者判断，受试者可进入延伸期（图1）。研究的主要研究终点是治疗有效（在开始海曲泊帕治疗后14天内血小板≥100×109/L并恢复化疗，后续能够完成两个连续化疗周期，无因血小板减少导致的化疗方案调整且未使用任何升血小板援救治疗）的受试者比例。

图1 主要队列治疗方案

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研究结果

2021年10月9日至2022年5月5日，共计有60例受试者随机入组，其中59例接受≥1次研究药物治疗的受试者纳入有效性和安全性分析，包括海曲泊帕组28例，安慰剂组31例。两组受试者基线特征均衡可比，受试者整体中位年龄58岁，多数入组前正在接受联合化疗且伴有2级及以上血小板减少。

研究达到主要研究终点，海曲泊帕连续给药可以显著提升CTIT治疗有效率

研究结果显示，海曲泊帕组达到主要研究终点，治疗有效率为60.7%，显著高于安慰剂组的12.9% （P=0.0001）。

图2 海曲泊帕组和安慰剂组治疗主要研究终点表现

海曲泊帕组升板速度快，应答高，连续使用能保证下一周期化疗的正常进行

在纠正治疗期，海曲泊帕组血小板计数恢复至≥100×109/L的中位时间为7.5天，较安慰剂组13天显著缩短5.5天；海曲泊帕组89.3%受试者能够在14天内血小板计数≥100×109/L，而安慰剂组仅为58.1%。同时，海曲泊帕连续给药进行预防可有效保证下一化疗周期的正常进行，有效率高达72%（即患者恢复第一次化疗至第二个化疗周期结束，没有因血小板减少调整化疗方案，同时未使用升血小板援救治疗的受试者比例），显著高于安慰剂组29%（图3）。

图3 纠正期和维持期，海曲泊帕组和安慰剂组表现

海曲泊帕连续给药不良事件可控可耐受

研究数据显示，海曲泊帕连续给药安全性和耐受性良好，且未发生≥3级与药物相关的治疗期间不良事件和严重不良事件。海曲泊帕在保证CTIT治疗有效的情况下，不额外增加不良事件发生率（表1）。

表1海曲泊帕组和安慰剂组安全性评估

小 结

该研究[2]是评估海曲泊帕治疗CTIT疗效和安全性II期临床研究，凭借此项研究成果，海曲泊帕成为首个取得CTIT随机双盲多中心II期注册临床研究阳性结果的口服TPO-RA类药物。研究结果显示，7.5mg海曲泊帕连续给药可显著提高CTIT患者的治疗有效率，使CTIT患者更快恢复血小板水平，保证CTIT患者化疗及时开始且后续化疗周期按计划顺利进行，整体的给药安全性和耐受性良好。

基于本项研究成果，《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023》[1]将海曲泊帕单药（证据2A类）作为II级推荐用于CTIT治疗，而其他TPO-RA作为III级推荐；在CTIT二级预防方面，海曲泊帕为II级推荐（证据2A类），而其他TPO-RA为III级推荐或未被推荐。

据报道，海曲泊帕在CTIT领域还开展了前瞻性真实世界研究、回顾性研究等研究，并均取得出色成果。海曲泊帕用于CTIT一级预防的一项前瞻性真实世界研究[9]结果显示，海曲泊帕组所有受试者均得到有效预防，安全性可控。海曲泊帕联合重组人血小板生成素（rhTPO）治疗CTIT的一项回顾性研究[10]结果表明，海曲泊帕+rhTPO组75%的患者在治疗7天内获得应答，其中39.3%患者PLT升至≥100 x109/L，而rhTPO组分别为30%和10%；海曲泊帕+rhTPO组安全性良好。

综上所述，海曲泊帕在CTIT领域具有巨大的临床应用前景，未来随着海曲泊帕用于治疗CTIT的III期临床研究数据公布和海曲泊帕用于CTIT防治的临床实践经验进一步积累，海曲泊帕在CTIT领域的临床应用价值将得到进一步验证和释放，未来将造福更多中国肿瘤患者。

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023.

[2]Jun Ma,et al.2023 ECIM Abstract 2360.

[3]SchifferCA,et al.J Clin Oncol, 2018, 36(3):283-299.

[4]DuX,et al.Blood,1997,89(11):3897-3908.

[5]侯明等.中国新药与临床杂志,2015,34(8): 642-646.

[6]刘自建等.中国肿瘤临床与康复,2018,25(4): 439-442.

[7]Winer ES,et al.Int J Hematol.2017 Dec;106(6):765-776.

[8]Al-SamkariH,et al.Lancet Haematol,2022, 9(3):e179-e189.

[9]2022 ESMO Asia poster 563.

[10]2022 ASH poster 3772.

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