一个世纪的进展：I型糖尿病之免疫治疗篇

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编者按

I型糖尿病(TID)是由于免疫系统攻击胰岛β细胞而引起的一类自身免疫性疾病。1921年，Banting和Best发现了胰岛素，这一发现使得T1D由最初的不治之症变成了一种慢性疾病。然而，胰岛素治疗的副作用也尤为明显，除终生依赖外源胰岛素注射之外，患者仍无法摆脱各种并发症。

至今，时间刚好走过了一个世纪。在过去的100年间，我们对于T1D的发病机制有了怎样新的认识？针对T1D的治疗与干预我们取得了什么新的突破？在接下来100年，还有什么样的困难与挑战又需要我们去克服？

2021年7月30日，Science杂志重磅推出了特别专栏邀请领域内的大牛们撰写系列综述去系统概述T1D在过去一个世纪的研究进展以及目前的治疗现状。该系列共包括4篇综述文章，涵盖了当下T1D治疗的主要方向：儿童时期的T1D预防【1】、免疫治疗【2】、干细胞治疗【3】和胰岛素治疗方法革新【4】。值得一提的是，Science杂志负责肿瘤遗传、内分泌与代谢疾病版块的资深编辑Yevgeniya Nusinovich还为此配发了题为A CENTURY OF PROGRESS的前述文章【5】。因此，BioArt编辑部将对这个系列进行深度解读，以飨各位读者。

相关专题：Science 特别专栏 | 一个世纪的进展：预防儿童1型糖尿病

撰文 | 胡小话

第一篇文章是来自加州大学旧金山分校糖尿病研究中心的Jeffrey A. Bluestone，贝纳罗亚研究所免疫治疗转化中心的Jane H. Buckner以及耶鲁大学免疫学和内科学系的Kevan C. Herold三位教授共同发表的题为Immunotherapy: Building a bridge to a cure for type 1 diabetes的综述文章。这篇文章聚焦于T1D的免疫治疗，主要从T1D发生的分子基础、免疫治疗的现状以及免疫治疗的优势三个方面进行展开。

前言

T1D最早被认定为一种自身免疫性疾病始于上个世纪70年代。80年代，环孢霉素 (一种广谱的免疫抑制剂) 首次被批准在接受器官移植的T1D患者中进行临床试验。尽管这项试验成功的让患者减少甚至是完全摆脱了外源胰岛素的依赖，但是这种治疗方案毒性太大，会导致患者的肾脏损伤和感染加剧，此外，暂停用药也会使得病情迅速反弹。因此，在过去的20年里，随着对T1D发病机制的理解不断深入，科学家们始终致力于寻找和开发更具特异性的针对T1D的免疫治疗方案。在本篇综述的前半部分，作者们概述了免疫系统、基因与环境因素在T1D发生发展中所扮演的角色；在后半部分，作者们对现有的免疫治疗手段进行了系统梳理；最后，作者们对免疫治疗的未来进行展望。

基因与环境因素

遗传因素是T1D的主要风险因素。在已知的与T1D关系最为密切20个位点当中，绝大部分是与机体的免疫反应，尤其是T细胞激活与抗原特异性相关的基因，例如编码的HLA复合体的MHC基因，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)，白介素2受体(IL-2R)以及胰岛素基因的启动子等，其中以HLA II类DR4-DQ8和DR3-DQ2与T1D的遗传易感性最为密切。但是遗传易感性不能完全解释同卵双胞胎或地理位置不同但基因相似人群中T1D外显率的差异性，这提示环境因素在T1D发生当中占有一席之地。目前，基于环境因素的“卫生假说” (hygiene hypothesis) 认为早期的食物接触、传染媒介和环境特征会通过影响肠道菌群的发育、免疫稳态从而导致疾病的发生。

免疫系统在T1D中所扮演的角色

获得性免疫

如Fig.1所示，CD4+和CD8+T细胞都参与了T1D的发生。CD4+T细胞参与其中是由于其HLA II类单倍型与T1D具有极强的相关性。研究人员除了在NOD (non-obese diabetic) 小鼠模型中找到了CD4+T细胞致病性的直接证据之外，在T1D患者的血液和胰岛中发现的携带胰岛抗原 (Ag) 的CD4+T细胞会“协助”B细胞、T细胞以及它们产生的细胞因子去激活巨噬细胞和胰岛特异的CD8+T细胞。致病性的CD8+则会与各种重叠的胰岛抗原（包括胰岛素、IGRP、ZnT8、前胰岛素）和一些新抗原（例如杂交肽以及相应的翻译后修饰产物）反应，触发对于胰岛β细胞的杀伤作用。此外，其他的调节T细胞亚群，例如Tr1,Th3,CD8+T抑制细胞也都被报道参与了T1D的发生。相比较而言，B细胞在T1D发生过程中的作用则存在一定争议。尽管B细胞可能会作为抗原呈递细胞或者通过产生细胞因子来促进疾病的发生，并且自身反应性B细胞的数目也被发现在T1D患者体内是升高的，但是研究人员在T1D儿童患者体内也观察到了产生IL-10的调节性B细胞数量减少的现象。

Fig.1 I型糖尿病的分子基础及治疗靶点

天然免疫细胞与细胞因子

尽管效应T细胞是胰岛β细胞的“头号杀手”，但其他类型的免疫细胞实际上也在背后起到推波助澜的作用。比如说，在NOD小鼠中，激活的胰岛组织驻留的巨噬细胞会促进CD4+和树突细胞进入胰岛，并通过呈递胰岛素抗原来促进疾病进程。此外，NK细胞、先天淋巴样细胞 (ILCs)、粘膜相关恒定T细胞 (MAIT cells) 以及浆细胞样浆树突细胞也都被报道会促进T1D的发生，只是这些研究都是在NOD小鼠中进行，因此仍需要在T1D患者体内进行验证。

天然免疫细胞发挥功能的一个主要形式就是通过分泌细胞因子 (诸如IL6,IL-2, TNF，I型干扰素等) 来调控机体的炎症反应。其中，IL-6会加剧天然免疫反应，进而促进炎性TH17细胞的成熟和抑制Treg细胞的发育，进而增强效应T细胞的致病性。I型干扰素的水平以及介导的信号传导在T1D高危的儿童以及新发T1D患者体内也被发现是上调的。然而，并非所有的细胞因子都会加剧T1D的进展，例如最近的一项研究显示IL-2信号会选择性作用于效应T细胞和调节T细胞，从而同时表现出促进或者抑制疾病进展的作用。

胰岛β细胞

β细胞的死亡不仅仅是由杀伤性T细胞的直接攻击所致，它们同样会响应免疫与代谢压力信号（尤其是内质网应激）来执行自身的细胞凋亡，并且这一过程在NOD小鼠中被证明会加速T1D的进展。有研究表明，β细胞的TYK2激酶会通过调节IFN-ɑ信号和增加I型HLA 表达来促进凋亡和炎症通路的激活，因此，有多项针对JAK1/2和TYK2的酪氨酸激酶抑制剂的临床试验正在进行当中。

T1D进展的不同时期

T1D的进程根据分子标记物、临床表型可划分为三个不同的时期 (详见Fig. 2)。与其他所有自身免疫性疾病类似，T1D的发展也是一个复发-缓解-复发的渐变过程，这一过程取决于获得性/天然免疫系统和β细胞等多种因素的叠加效应。此外，在疾病进展的不同时期也会产生不同的分子标志物，例如早期的胰岛抗原、β细胞死亡所产生的INS DNA, microRNAs以及各种外泌体等等。因此，如何确定最佳的治疗方法取决于能否更好地理解和整合疾病的各种免疫和代谢生物标志物，并匹配适当的免疫治疗法。

Fig.2 I型糖尿病的进展是个渐变过程

免疫治疗的现状

靶向T细胞

目前，针对T1D走在最前列的免疫治疗药物是替利珠单抗 (teplizumab)，一种人源化的Fc受体非结合性抗CD3ε单抗（mAb），目前正在开发用于治疗2期和3期T1D患者。一项针对处于3期T1D患者的临床3期试验结果显示，替利珠单抗虽然未能取得预期效果，但是与所有其他CD3ε单抗一样，替利珠单抗可以增加C肽反应。另外一项针对处于临床糖尿病诊断前的高危人群 (2期糖尿病) 的临床试验显示，替利珠单抗可以将糖尿病诊断延迟至少2年。基于这些临床试验结果，目前FDA正在考虑批准替利珠单抗为T1D的治疗药物。

其他正在进行临床试验的靶向T细胞的免疫治疗药物还包括抗胸腺球蛋白抗体 (Anti-ATG多克隆抗体) ，阿巴西普 (abatacept) —通过作用于TFH细胞来抑制B细胞以及其他抗原呈递细胞的激活，阿来法塞 (alefacept) —共刺激受体CD2的抑制剂。总的来说，靶向T细胞疗法对于延缓疾病的进展具有非常显著的效果，但这些效果并非对于所有患者都持续有效，因此治疗时间窗口的把握也就显得尤为重要。

靶向B细胞

B细胞靶向疗法已经广泛用于治疗自身免疫性疾病。一项在NOD小鼠的动物试验结果显示：用CD20抗体或者基因工程去清除小鼠体内的B细胞可以减少促炎因子的释放和抗原呈递，进而阻止T1D的进程。目前，利妥昔单抗 (rituximab, anti-CD20) 在3期T1D患者中的临床试验正在进行当中。

靶向炎症反应和炎症因子

炎症因子的阻断在T1D患者取得了不同程度的成功。尽管在新发T1D患者人群展开的IL-1Rɑ和IL-6Rɑ阻断治疗试验未能取得临床疗效，但IFN-ɑ抑制剂——依那西普(etanercept) 和格列单抗 (golimumab) 被发现可以延缓C肽的丢失。此外，动物实验显示细胞因子IL-12可以增加Treg细胞的数目和功能，进而阻止和逆转T1D的进展。在人体中，低剂量的IL-12已经被临床用于治疗移植物抗宿主反应与系统性红斑狼疮，但是一项在3期T1D患者中的临床试验却显示IL-12反而会激活NK细胞和CD8+T从而降低C肽反应。因此，目前科学家们正在开展突变型IL-2试验，以获得更具Treg选择性的治疗效果。

总结与展望

总的来说，针对T1D的免疫治疗目前正处于一个拐点(inflection point)。在大多数情况下，目前的治疗方法可以减缓早期3期T1D患者的疾病进展，另外，目前至少有一种治疗方法可以在临床发病前（2期）延迟或预防疾病的发生。然而，我们也面临诸多挑战。首先，免疫的耐受性不能持续。其次，免疫治疗成功实施的一个重要前提就是要找到可以真切反映T1D病理特征的生物标志物，尽管自身抗体可以帮助我们预判疾病的风险，但是它们并不能告诉我们引起自身免疫反应的真正效应细胞究竟是T细胞还是固有免疫细胞。另外，如何维持免疫治疗的长效性也是未来需要攻克的难题。

此外，作者们结合目前细胞生物学和生物技术的发展现状对未来的免疫治疗方向进行了几点展望：第一，干细胞技术与免疫治疗的联合，尤其是针对处于T1D 3期且体内因缺乏有效的β细胞而无法从免疫治疗获益的患者而言这是一个很有前景的治疗方向。第二，新一代靶向抗原特异性疗法的生物制剂及细胞疗法以及双特异性药物有望提高患者的免疫耐受性。第三，由于CRISPR和其他一些基因编辑技术的不断成熟，未来或许可以通过基因编辑以增强免疫治疗的功能性、耐久性和组织靶向性。第四，目前正在探索的肠道微生物组以及其代谢产物有可能会为免疫治疗的耐受性提供新的解决方案。

最后，正如作者在文末提到，相信这些努力在接下来的100年内将帮助我们彻底摆脱对于胰岛素的依赖。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.abh1654

参考文献

1. Todd et al.,Science373, 506–510 (2021)

2. Bluestone et al.,Science373, 510–516 (2021)

3. T. M. Brusko et al.,Science373, 516–522 (2021).

4. Mathieu et al.,Science373, 522–527 (2021)

5. Yevgeniya Nusinovich,,Science373 (6554), 504-505

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