无需金属催化剂，室温下5分钟即可高选择性还原硝基

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将硝基（NO2）还原为氨基（NH2）是一种十分经典的化学转化，早在一百多年前便开始有人研究。大学本科时期我们学习过两种还原硝基苯的方法：一种是使用化学计量的Na2S、(NH4)2S、NH4HS或其他多硫化物作为还原剂，质子型溶剂（如H2O）作为H原子来源来实现（Zinin还原）；还有一种是借助Zn、Fe、Sn等金属单质或FeSO4、SnCl2等金属盐，在Brønsted酸存在的情况下达到同样的目的（Béchamp还原）。

Zinin还原与Béchamp还原反应

硝基苯合成起来较为简单，一般可通过苯环的芳香亲电硝化制得，与上述转化进一步串联不失为一种大规模获取苯胺的有效途径。Béchamp还原反应的化学选择性十分出色，曾几何时作为工业化生产各种不同结构苯胺的重要方法，在医药、材料及染料行业均具有广泛的应用。而随着可持续发展及绿色化学理念的普及，该反应存在的弊端也日益凸显：还原NO2时通常需要使用化学计量的金属或金属盐，反应后随之产生大量的金属氧化物副产物，处理起来较为麻烦。

为此，人们开始寻求新的化学工艺来合成苯胺。随着过渡金属催化领域研究的发展，硝基苯的催化氢化应运而生。这种行之有效的策略以H2作为还原剂和H原子来源，副产物只有H2O，符合清洁环保的设计标准。不少化工公司相继开发了不同的过渡金属催化体系，除了Ru、Pd、Pt等贵金属催化剂，Mn、Fe、Ni、Cu等廉价的第一行过渡金属也能实现相应的转化。不过，新的问题又接踵而至。大多数情况下，氢化过程需要在高温下进行，反应条件较为苛刻。不止如此，硝基苯的苯环同时修饰的碳-碳（如烯基、炔基）/碳-杂（如氰基、羧基及其衍生基团）不饱和键、卤素原子、杂环等对还原氢化敏感的结构自是无法兼容，大大限制了产物的多样性。下图便展示了一些大规模生产苯胺时存在化学选择性问题的底物。

不同化工公司开发的过渡金属催化氢化体系合成苯胺（图片来源：参考资料[1]）

部分大规模生产苯胺时存在化学选择性问题的底物（图片来源：参考资料[1]）

今天我们将为大家介绍一种无需使用金属催化剂的还原反应，韩国光州科学技术院（Gwangju Institute of Science and Technology, GIST）的Min Su Han教授使用B2(OH)4作为还原剂，能实现一系列硝基苯乃至硝基杂芳香烃的选择性还原，对催化氢化反应敏感的官能团不会受到明显的影响。尽管这并非首个利用B2(OH)4将NO2选择性还原为NH2的工作，但却将相应的转化推向了新的高度，绝大多数反应在室温下5分钟内便能完成，颇具实用价值。

室温下5分钟内B2(OH)4选择性还原硝基苯、硝基杂芳香烃（图片来源：参考资料[3]）

其实，为了解决催化氢化选择性的问题，人们也对早年开发的过渡金属催化体系进行了改进。例如，一些双金属协同催化体系（Pt-Fe/TiO2、Rh-Fe/C、Pb-Pd/CaCO3等）可以在碳-碳、碳-杂不饱和键存在的情况下选择性还原硝基。Pt/C、Pd/C中掺杂Zn、Pb、Sn等金属单质或吗啡啉、H3PO2等酸/碱添加剂能有效抑制NO2还原时苯环上的卤素原子参与反应。

改良的过渡金属催化体系实现硝基苯的选择性还原（图片来源：参考资料[4]）

2006年，西班牙瓦伦西亚理工大学（Universidad Politécnica de Valencia）的Avelino Corma教授还将Au纳米粒子负载于TiO2基底上，制得的Au/TiO2催化剂对3-硝基苯乙烯、4-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲腈等硝基苯类化合物的NO2还原表现出前所未有的优异选择性，一时间引起不小的轰动。

Au/TiO2作为催化剂实现硝基苯NO2的选择性还原（图片来源：参考资料[5]）

后续的研究方向逐渐聚焦于廉价金属催化剂，但毫无疑问，通过催化氢化的途径实现NO2的选择性还原对催化剂的特殊设计具有很强的依赖性，有时其结构精细复杂，扩大反应规模后很难保证催化氢化的重现性。假使另辟蹊径，开发无需金属参与的还原过程，用作还原剂和氢化来源的H2反应活性大打折扣，注定也将随之摒弃。人们首先要面对的问题便是找到其他的替代品填补H2充当的角色，进而考虑如何控制反应的选择性。

2008年，美国纽约市立大学（The City University of New York）的Mahesh K. Lakshman教授在合成6位O原子修饰苯并三氮唑的肌苷及其衍生物时发现，B2Pin2可作为O原子受体促使肌苷消除该位点的O原子，形成苯并三氮唑取代的嘌呤产物。随后，他对这种化学转化进行了系统的研究，发展了脂肪胺、苯胺等胺-N-氧化物的脱氧还原反应，其间使用B2Pin2、B2Cat2作为O原子受体，能以良好至优异的收率得到还原产物。吡啶-N-氧化物也能利用这种方法实现类似的转化。

B2Pin2作为O原子受体消除肌苷6位的O原子（图片来源：参考资料[7]）

胺-N-氧化物、吡啶-N-氧化物的脱氧还原（图片来源：参考资料[7]）

在大多数人的印象里，联硼酸（酯）通常用作硼化来源。尤其是B2Pin2，作为一种常用的硼化试剂，其化学性质相对稳定、廉价易得、存储和取用均较为方便，在过渡金属催化芳香烃、烯烃及脂肪烃的硼化反应中均具有重要的应用，一些无金属参与的硼化过程也能利用B2Pin2来完成，但甚少出现在还原反应中。

受此启发，2016年，郑州大学的吴养洁教授等人以KOtBu作为碱、iPrOH作为溶剂，反应加热至110 ℃，首次实现了B2Pin2对硝基苯NO2的选择性还原。除了部分对碱敏感的基团，苯环上可修饰多种不同的取代基，催化氢化过程中容易受影响的炔基、氰基、卤素原子等均能在该体系中兼容，硝基吡啶同样可顺利参与反应。iPrOH除了扮演溶剂的角色，对活化B2Pin2、产生相应的亲核活性物种A也十分关键，后者与亲电特性的NO2结合，重排后发生N-O键断裂，形成亚硝基苯中间体E，重复上述流程最终可得到苯胺产物。

B2Pin2对硝基苯NO2的选择性还原（图片来源：参考资料[8]）

B2Pin2参与NO2还原的机理（图片来源：参考资料[8]）

上述反应不再依赖过渡金属催化剂和H2，自然也无需在高压环境下进行，反应条件更加温和。在此基础上，还有人使用结构更加简单B2(OH)4还原硝基苯的NO2，也能取得不错的效果。例如，三峡大学的周海峰教授与Yasuhiro Uozumi教授设计了相应的水相反应，直接以H2O作为溶剂，能以中等至优异的收率得到各种结构的苯胺产物。美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的Nicholas Simmons博士则发展了适用于DNA编码化合物库（DECL）技术的反应体系，以NaOH作为碱，在EtOH与H2O的混合溶液中同样能将DNA偶联物中的NO2还原为NH2。该反应在25 ℃的情况下便可顺利发生，不仅适用于硝基苯，还能进一步拓展至硝基杂芳香烃（如吡啶、咪唑、苯并呋喃）、硝基烷烃的还原。不过，两种体系均存在各自的局限性，前者不适用于硝基杂芳香烃，后者无法兼容芳香环上的卤素原子。

水相体系下B2(OH)4实现硝基苯的选择性还原（图片来源：参考资料[9]）

B2(OH)4作为还原剂将DNA偶联物中的NO2还原为NH2（图片来源：参考资料[10]）

2019年，日本大阪大学（Osaka University）的Kazushi Mashima教授等人发现，4,4’-联吡啶用作Lewis碱可活化联硼酸双新戊二酯（B2nep2）得到加合物3，后者具有良好的还原活性，与硝基苯反应后又能重新生成4,4’-联吡啶，因此可将其作为有机分子催化剂设计相应的催化还原过程。以硝基苯（1a）参与反应为例，他们认为3可将1a还原为亚硝基苯（7），7进一步在3或B2nep2的作用下转化为苯基氮宾物种C、N,N-双硼化苯胺D，最终得到苯胺产物。

4,4’-联吡啶作为Lewis碱催化剂实现B2nep2还原硝基苯（图片来源：参考资料[11]）

于是，他们利用这种方法实现了一系列硝基苯类化合物的选择性还原，4,4’-联吡啶的用量为2 mol%。反应具有良好的官能团兼容性，上文提及的敏感基团均未受到明显的影响。不过，还原过程需要在100 ℃的条件下进行，温度一旦降低，反应效率便随之下降。

B2nep2还原硝基苯的底物适用范围（图片来源：参考资料[11]）

2022年，Min Su Han教授又对该催化还原体系加以改进。他重新使用B2(OH)4作为还原剂，并在体系中加入催化剂负载量的4,4’-联吡啶，室温下考察不同溶剂对催化还原转化效率和选择性的影响。其中DMF用作溶剂的效果尤为出色，在0.5 mol% 4,4’-联吡啶的作用下，3-硝基苯乙烯（1a）只需5分钟便能以优异的收率高选择性转化为3-氨基苯乙烯（2a），烯基可完好地保留。相比之下，选用其他硼酸酯设计还原过程结果却不尽如人意。在室温条件下，B2cat2对还原硝基苯具有良好的反应活性，但同时会还原一部分烯基；B2nep2、B2pin2或HBpin参与反应无法则得到目标产物。

4,4’-联吡啶作为催化剂、B2(OH)4作为还原剂将硝基苯还原的条件优化（图片来源：参考资料[3]）

其他硼酸酯参与还原的反应效果（图片来源：参考资料[3]）

不止是1a，苯环上修饰其他碳-碳/碳-杂不饱和键（如炔基、CN、COOH及其衍生结构）、卤素原子、N3等基团的底物同样能以良好至优异的收率得到NO2选择性还原的产物。对于4-硝基苯甲醛（1o），利用此前发展的还原体系很难有效得到4-氨基苯甲醛，但借助该方法却可以顺利完成。除了硝基苯类化合物，该方法还适用于硝基吡啶、喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑等硝基杂芳香烃。

4,4’-联吡啶作为催化剂、B2(OH)4作为还原剂还原硝基苯的底物适用范围（图片来源：参考资料[3]）

基于以上结果，Min Su Han教授又发展了一锅实现硝基苯还原、N-甲酰化的方法。NO2还原后人们可直接将体系置于空气氛围下，并加热至120 ℃，无需添加其他试剂便能得到最终产物。

一锅法实现硝基苯还原、N-甲酰化（图片来源：参考资料[3]）

B2(OH)4作为一种常见的化学品来源丰富、成本低廉，参与反应后处理起来也非常方便，十分适合大规模的生产过程，期待这种方法能在有机合成中得到切实的应用。

参考资料

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