顶刊综述丨NAT REV MICROBIOL (IF:78): 重新审视抗生素耐药性的分子机制

编译：微科盟如风，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

抗生素耐药性是全球卫生紧急事件，目前临床使用的所有抗生素都发现了耐药性，只有少数新药正在研制中。了解细菌用来抵抗抗菌药物作用的分子机制，对于识别全球耐药模式和改进现有药物的使用以及设计不易产生耐药性的新药和对抗耐药性的新策略至关重要。本篇综述探讨了抗性基因如何影响宿主生物学、支持抗性的相关分子事件的新结构细节、新抗性基因家族的鉴定以及不同抗性机制之间的相互作用等方面的最新进展。最后，讨论了如何利用这些信息来开发下一代抗菌疗法。

论文ID

原名：Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited

译名：重新审视抗生素耐药性的分子机制

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：78.297

发表时间：2022.11

通讯作者：Mark A. Webber，Jessica M. A. Blair

通讯作者单位：英国诺里奇Quadram生物科学研究所；英国伯明翰大学医学与牙科学部

DOI号：10.1038/s41579-022-00820-y

综述目录

1 渗透性降低

2 抗生素的主动转运

3 靶点改变、修饰和保护

4 药物的失活和修饰

5 靶点旁路

6 耐药破坏者的承诺

7 结论和未来展望

主要内容

抗菌素耐药性(AMR)是一项重大的全球卫生挑战，在全球范围内造成大量发病和死亡。了解耐药性背后的分子机制有助于设计治疗传染病的新策略。细菌存在各种耐药机制，其中一些是“固有的”，即细胞可以利用它已经拥有的基因在抗生素暴露下存活，有些是“后天获得的”，由此获得新的遗传物质提供了介导生存的新能力(表1)。我们对抗生素的工作原理以及细菌抵抗抗生素抑制或杀伤作用的主要机制的理解取得了实质性进展(图1)，包括环境因素对于许多耐药机制在确定其作用方面的重要性。例如，抗性基因和靶点的表达可以在不同的生长条件下发生显著变化。新的技术进步揭示了许多耐药机制的结构细节，包括外排系统复杂的多组分结构，这可能为抑制剂的发展指明了可能的途径，并为新发现的ABC-F核糖体拯救蛋白提出了一种作用机制。人们还了解了更多关于协同工作以产生高水平抗性的多种分子机制的重要性和等级(例如，外排对支持所有其他抗性机制的基础作用)。

此外，与获得耐药性相关的成本和收益现在得到了更好的理解。特别是，质粒、宿主和AMR基因之间的相互作用对于决定基因、载体和菌株的扩展方面十分重要。已经发现了一个由全球优势物种克隆成功获得特异性抗性基因的例子，例如，由大肠杆菌ST131获得超广谱β-内酰胺酶CTX-M-15，或由肺炎克雷伯菌ST258获得碳青霉烯酶KPC，这两者都在全球范围内传播。

本篇综述探讨了耐药机制并概述了不同机制的临床相关性。具体而言，本文讨论了通过减少细胞内药物积累(渗透性降低和抗生素外排)、修饰或改变细菌抗生素靶点、修饰或破坏药物本身以及绕过整个代谢途径来理解抗生素耐药性的最新进展。最后，还讨论了基因组学如何彻底改变了AMR的研究，以及这些信息如何共同帮助开发下一代抗微生物疗法。

表1 主要抗生素类别、主要靶点和耐药机制。

图1 抗生素耐药的分子机制概述。

抗生素的失活是由降解或修饰抗生素分子的酶介导的。酶促降解涉及抗生素官能团的水解，从而使其失效。抗生素修饰酶将各种化学基团转移到抗生素上，从而防止抗生素与其靶点结合。靶点改变包括改变抗生素靶点以减少抗生素的结合。这可能涉及编码抗生素分子蛋白质靶点的基因突变或结合位点的酶改变。在绕过靶点过程中，抗生素靶点的功能由一种不受抗生素抑制的新蛋白质完成，使原来的靶点变得多余，抗生素无效。内流减少是由膜结构的变化介导的，例如，孔隙蛋白的下调，孔隙蛋白是一种跨膜蛋白，可以将抗生素等各种化合物被动转运到细菌细胞中。跨膜外排泵促进主动外排，将抗生素从细菌细胞中输出以降低其细胞内浓度。靶点保护通常涉及靶点保护蛋白与抗生素靶点的物理结合，从而使其免受抗生素介导的抑制。  

1 渗透性降低

许多抗菌剂要发挥其活性，需要穿过细菌细胞膜才能到达目标。这在革兰氏阴性菌中尤为重要，革兰氏阴性菌具有双膜结构，使细胞包膜相对不易渗透，对许多对抗革兰氏阳性病原体的抗生素具有内在抗性，并对开发能够穿透细胞膜的新型抗菌剂提出了重大挑战。此外，包膜结构的改变，例如孔隙蛋白丢失或细胞质膜磷脂和脂肪酸含量的变化，会影响药物穿透细胞的能力，并可能导致AMR的出现。革兰氏阳性菌缺乏外膜，这使得它们对许多抗生素具有天然的渗透性；然而，影响流动性的细胞质膜成分的变化已被证明对降低抗生素的渗透性很重要。分枝杆菌产生广泛的外脂质层和多糖胶囊涂层，从而阻止亲水分子进入细胞。

革兰氏阴性菌的外膜是一个复杂的细胞器，经过进化可提供保护并具有屏障功能，同时仍允许吸收营养物质。来自肠杆菌的最新证据表明，在细菌生长过程中，外膜的渗透性是如何动态变化的，这反过来又会影响药物可以穿透膜的量。外膜包含孔蛋白，它们是β-桶蛋白通道，根据其功能和结构分为以下几类：一般非特异性通道(例如，OmpF和OmpC)；底物特异性通道(例如，PhoE和LamB)和小β-桶通道(例如，OmpA和OmpX)。通常，孔蛋白允许