复配相转移催化体系催化的芳香化合物卤素交换氟化反应

朱 含, 罗晓燕(华东理工大学药学院,上海 200237)

摘要：卤素交换氟化反应是制备芳香氟化物的重要方法,在工业生产中得到了广泛的应用。以四苯基溴化膦(x=5%)和18-冠-6/(x=1%)为复配相转移催化剂,成功实现了单卤素或多卤素取代的芳香化合物氟化反应,收率最高可达92%。该方法具有催化剂用量低、底物范围较宽等优点。

关键词：卤素交换氟化反应;相转移催化剂;四苯基溴化膦;18-冠-6

氟元素具有体积小、电负性大、电子云密度高等特性,在许多应用中具有特异性,把氟元素引入药物已经成为药物修饰与改造的重要手段之一[1]。

芳香氟化物是一类重要的有机化工原料,其用途十分广泛[2]。芳香氟化物的制备方法主要有氟气氟化法、电化学氟化法、Balz-Schiemann反应氟化法以及亲电氟化法和亲核氟化法等[ 3]。

卤素交换氟化反应作为一种典型的SN2亲核取代反应,具有原料廉价易得、反应温和、操作简单、选择性好等优点,在工业生产中得到广泛的应用。卤素交换氟化反应的影响因素很多,如反应温度、底物的选择、溶剂、催化剂的类型以及亲核氟化试剂的选择等。

工业上通常使用廉价易得、亲核性较强的KF为亲核试剂。然而KF在两相反应中的溶解性较差,使得亲核反应不易进行,但相转移催化剂的发展为之提供了参考。常用的相转移催化剂按功能分为以下3类:

第1类是冠醚[4]、聚乙二醇[5]、杯芳烃[6]等能提高F-亲核性的相转移催化剂,这类催化剂能络合或者包结K+而使F-裸露,增强亲核性。

第2类是季铵盐[7]、季鏻盐[8]和高分子相转移催化剂[9]等能提高F-转移能力的相转移催化剂,它们在反应中扮演了一个“搬运工”的角色,在两相间不断循环,从而使反应顺利进行。

第3类是前2类催化剂的复配催化剂。

在提高F-的亲核性方面,在同等条件下,冠醚的催化活性比聚乙二醇高[12];尽管杯芳烃化合物中的杯芳烃对K+有着较好的识别作用,且易于回收,但其合成过程比较复杂、催化活性较差,不适用于工业化生产[13]。第2类相转移催化剂中,季鏻盐的稳定性比季铵盐稳定性更好,而高分子相转移催化剂能提高反应活性、利于回收,有一定的优势,但是其合成过程与季铵盐、季鏻盐相比,较为复杂,并且回收后的催化活性难以保证[9]。

18-冠-6与K+配位后,不仅使F-裸露而亲核性变强,而且金属离子外围具有类似烃类的结构使得转移能力提高[4]。此外,四苯基溴化膦在氟化反应中具有耐高温、稳定、活性较高等优势,其阳离子的硬度与F-相匹配,属于硬酸与硬碱结合,能提高F-转移能力[3]。上述两种催化剂复配后能使卤素交换氟化反应高效进行。Yashida等[10]利用上述两种相转移催化剂的复配体系实现了对氯苯甲醛的氟化反应,并取得了较好的催化效果。但该反应体系存在催化剂用量较大、反应时间过长、底物普适性较窄等缺点;此外,该方法在无溶剂条件下进行反应,使得KF的溶解性不佳,导致反应活性有所限制。针对这些问题,考虑到催化剂复配后具有的优势以及KF在非质子性溶剂中具有较好的反应效果,本文以18-冠-6和四苯基溴化膦作为复配催化剂,进一步研究芳香化合物卤素交换氟化反应。

1.1 仪器和化学品

Bruker DPX-400核磁共振波谱仪(TMS为内标)、多功能GC9790系列高性能气相色谱仪 (浙江福立分析仪器有限公司生产,分析方法为面积归一法)。试剂与溶剂无特殊说明外,均为市售分析纯或化学纯,纯化和干燥均按照标准方法操作。

1.2 实验步骤

室温下,向带有温度计的50 mL三口反应瓶中依次加入邻氯硝基苯 (1a,20.0 g,0.13 mol)、环丁砜 (22.7 g,0.20 mol)、18-冠-6 (0.34 g,1.3 mmol)、四苯基溴化膦 (2.65 g,6.5 mmol)以及5 mL甲苯,搅拌升温至100 ℃,然后减压蒸出甲苯。待无甲苯蒸出后,迅速升温至200 ℃,向混合物中缓慢加入无水氟化钾 (11.4 g,0.20 mol),继续反应12 h。待反应液冷却后过滤,减压蒸馏滤液得到15.6 g淡黄色液体产物,即为邻氟硝基苯(1b),收率为85%。

2.1 催化剂及催化剂用量

在Yashida等[14]研究基础上,对图1所示的氟化交换反应进行研究。以邻氯硝基苯生成邻氟硝基苯为模板反应,选取比较常用的非质子性溶剂环丁砜作为溶剂,反应温度为160 ℃,反应时间为12 h,考察了单一催化剂和复配催化剂的催化活性,同时对催化剂的用量进行了筛选,结果如表1所示(文中催化剂用量用物质的量分数表示,全文同)。

图1 芳香卤素化合物氟化交换反应

Fig.1 Fluoridation exchange reaction of halogen aromatic compounds

表1 催化剂筛选

Table 1 Screening of catalysts and their dosage

EntryCatalystsYield/%1Ph4PBr(5%)10218⁃crown⁃6(5%)473Ph4PBr(5%)/18⁃crown⁃6(5%)544Ph4PBr(1%)/18⁃crown⁃6(5%)365Ph4PBr(5%)/18⁃crown⁃6(1%)646Ph4PBr(1%)/18⁃crown⁃6(1%)29

Reagents and condition:1a (20.0 g,0.13 mol),sulfolane (22.7 g,0.20 mol),5% of Ph4PBr,1% of 18-crown-6,KF (11.4 g,0.20 mol);Through GC detection data

结果表明,当使用5%的单一催化剂时,18-冠-6的催化活性比四苯基溴化膦更强(entries 1,2);考虑到复配催化剂的优点,以5%四苯基溴化膦和5% 18-冠-6的复配催化体系催化该反应,发现催化活性进一步增强,1b的收率提高到 54% (entry 3);而降低复配催化体系中四苯基溴化膦用量为1%,该反应的催化活性得到抑制,1b的收率从54%降低到36% (entry 4);反之,降低复配催化体系中18-冠-6的用量为1%后,1b的收率提高到64% (entry 5),在此基础上,将复配催化体系中四苯基溴化膦的用量降低到1%后,反应活性降低(entry 6)。这些结果说明,复配催化体系中四苯基溴化膦的用量对该体系的催化活性影响巨大,四苯基溴化膦的用量越大,催化活性越强。

考虑到这两种催化剂都比较昂贵,没有进一步增加催化剂用量。由此,确定最佳的复配催化体系组成为5% 四苯基溴化膦和1% 18-冠-6。

2.2 反应温度和反应时间

为了减少副反应,氟化反应温度通常不宜过高,因此控制反应温度范围为160～200 ℃[3]。在上述研究基础上,以5% 四苯基溴化膦和1% 18-冠-6为复配催化体系,对邻氯硝基苯生成邻氟硝基苯的反应温度和反应时间进行了筛选,结果如表2所示。

表2 反应温度和反应时间筛选

Table 2 Screening of reaction temperature and time

Entryt/℃Yield/%116064217070318072419076520087(85)620088(85)

Reagents and condition:1a (20.0 g,0.13 mol),sulfolane (22.7 g,0.20 mol),5% Ph4PBr,1% 18-crown-6,KF (11.4 g,0.20 mol);Through GC detection data,and that in parentheses is isolated yield;Quenching after reacting for 18 h

实验结果表明,随着反应温度升高,产物的收率逐渐提高,当反应温度为200 ℃时反应结果最好,分离收率可达 85% (entry 5);进一步将反应时间由12 h延长至18 h,收率并没有进一步改善(entry 6)。至此,确定了最佳反应条件:相转移催化剂18-冠-6和四苯基溴化膦的物质的量分数分别为1%和5%,反应温度为200 °C,反应时间为12 h。

2.3 普适性研究

在上述最佳反应条件下,对反应底物普适性进行了考察,实验结果如表3所示。

首先考察了卤素芳香化合物邻位吸电子基团的类型对反应的影响,发现邻位吸电子取代基团为硝基时,反应收率最高,可达85% (entries 1,4～6);以硝基为吸电子取代基团,又考察了氯原子取代的位置和个数对反应的影响,发现不管是邻位氯取代、对位氯取代,还是邻对位氯取代的芳香化合物,均能以较高的收率得到氟化产物,而且对位连有氯原子的芳香化合物进行氟化反应时,反应收率最高,可达92% (entries 1～3);此外,1,3,5-三氯-2,4,6-三氟苯(7a )进行氟化反应时,不能生成全氟取代的目标产物7b ,生成的主要的氟化产物为7c,收率为53% (entry 7),值得一提的是,这一氟化产物可以用于重要化工中间体五氟苯酚的合成。

表3 芳香卤素化合物氟化交换反应

Table 3 Fluoridation exchange reaction of halogen aromatic compounds1)

EntryReactantProductYield/%2)12⁃Chloronitrobenzene(1a)1⁃Fluoro⁃2⁃nitrobenzene(1b)8524⁃Chloronitrobenzene(2a)4⁃Fluoronitrobenzene(2b)9233)2，4⁃Dichloronitrobenzene(3a)2，4⁃Difluoronitrobenzene(3b)8742⁃Chlorobenzonitrile(4a)2⁃Fluorobenzonitrile(4b)2154)2⁃Chlorobenzaldehyde(5a)2⁃Fluorobenzaldehyde(5b)4565)2⁃Chlorofluorobenzene(6a)1，2⁃Difluorobenzene(6b)1776)1，3，5⁃trichloro⁃2，4，6⁃trifluorobenzene(7a)1，2，3，4，5，6⁃Hexafluorobenzene(7b)1⁃chloro⁃2，3，4，5，6⁃pentafluorobenzene(7c)trace53

1) Reagents and condition:reactant (0.13 mol),sulfolane (22.7 g,0.20 mol),5% Ph4PBr,1% 18-crown-6,and KF (11.4 g,0.20 mol);2) Isolated yield;3) KF (22.8 g,0.40 mol);4) Under N2atmosphere;5) The temperature of the reaction was 160 ℃;6) 7a (10 g,43.3 mmol),sulfolane (7.8 g,64.9 mmol),5% Ph4PBr,1% 18-crown-6,divided KF (11.4 g,0.20 mol) into three equal parts,and added every 6 h

2.4 产物核磁数据

化合物1b:淡黄色油状液体(5.6 g,85% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):8.18～8.06 (m,1H),7.87～7.72 (m,1H),7.60～7.50 (m,1H),7.43 (t,J=7.8 Hz,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):154.6,136.5,126.1,125.5,118.5,116.8。

化合物2b:淡黄色油状液体(16.9 g,92% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):8.35～8.17 (m,1H),7.53～7.33 (m,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):167.0,164.5,144.1,126.5,126.5,126.4,126.4,116.8,116.8,116.6,116.6。

化合物3b:淡黄色油状液体(18.0 g,87% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):8.39～8.12 (m,1H),7.73～7.52 (m, 1H),7.42～7.21 (m,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):165.3,156.0,133.9,128.6,112.7,106.4,106.4。

化合物4b:无色油状液体(3.3 g,21% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):7.95～7.86 (m,1H),7.83～7.74 (m,1H),7.5 (dd,J=13.4,4.8 Hz,1H),7.40 (t,J=7.6 Hz,1H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):187.6,187.5,187.5,164.7,162.2,136.8,136.8,136.7,136.7,129.1,125.0,125.0,124.9,123.8,123.7,116.7,116.7,116.5,116.5。

化合物5b:无色油状液体(7.3 g,45% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):10.20 (s,1H),7.85～7.78 (m,1H),7.76～7.64 (m,1H),7.40～7.27 (m,2H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):163.7,161.1,136.2,136.2,136.1,136.1,133.9,125.6,125.6,125.5,116.6,116.4,114.0,100.2,100.1。

化合物6b:无色油状液体(2.5 g,17% yield);1H-NMR (400 MHz,DMSO-d6,δ):7.49～7.31 (m,2H),7.26～7.14 (m,2H);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):150.9,150.8,148.5,148.3,125.4,125.4,125.4,125.4,125.3,125.3,117.6,117.5,117.5,117.4。

化合物7b:无色油状液体(4.6 g,53% yield);13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6,δ):145.3,145.2,145.1,145.1,142.8,142.8,142.7,142.6,141.3,141.1,141.0,139.0,138.9,138.8,138.6,138.5,136.6,136.5,136.5,136.3,107.2,107.2,107.0,107.0,106.8,106.8。

本文以四苯基溴化膦和18-冠-6为复合相转移催化剂实现了单卤素或多卤素取代芳香化合物的氟化反应,底物适用于含有硝基、醛基、氰基、氟取代等吸电子基团的芳香化合物,分离收率最高可达 92 %,该法具有催化剂用量低、底物范围较宽、简便高效等优点。

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Halogen-Exchange Fluoridation Reaction of Aromatic Compounds Catalyzed by the Compatibility of Phase Transfer Catalysts

ZHU Han, LUO Xiao-yan

(School of Pharmacy,East China University of Scienece and Technology,Shanghai 200237,China)

Abstract：The halogen-exchange fluoridation reaction is an important approach to prepare aromatic fluorides,which has been widely applied in industrial production.The fluoridation reactions of single or multiple halogen substituted aromatic compounds were carried out with the complex phase transfer catalyst,Ph4PBr/(x=5%) and 18-crown-6/(x=1%),affording the corresponding products in up to 92% yield.This method has the advantages such as low amount of catalyst and wide substrate scope.

Key words：halogen-exchange fluoridation reaction; phase transfer catalyst; tetraphenylphosphonium bromide; 18-crown-6

文章编号：1006-3080(2017)02-0203-04

DOI：10.14135/j.cnki.1006-3080.2017.02.008

收稿日期：2016-06-21

基金项目：国家自然科学基金(21372074)

作者简介：朱 含(1990-),男,湖北仙桃人,硕士生,研究方向为制药工程与技术。E-mail:[email protected]

通信联系人：罗晓燕,E-mail:[email protected]

中图分类号：O625.21

文献标志码：A