奥氮平和塞米多芬联合治疗成人精神分裂症急性发作的疗效和安全性

原标题：奥氮平和塞米多芬联合治疗成人精神分裂症急性发作的疗效和安全性

来源: SCH通讯

背景：奥氮平是治疗精神分裂症最有效的抗精神病药物之一。长期研究证明了其有效性，在这些研究中，使用奥氮平治疗的患者因各种因素停药和因缺乏疗效而停药的比率低于其他 抗精神病药物。但是，关于体重增加和相关代谢问题的不良反应限制了奥氮平的临床使用。迄今为止，还没有有效的药理学干预措施从根本上改变奥氮平的获益-风险曲线。抗精神病药物诱导的体重增加和相关代谢紊乱的潜在机制尚不清楚。过去的研究表明，抗精神病药物作用在5-羟色胺(5-HT)–2C、 H1和M3-毒蕈碱型受体，以及瘦素水平升高等是代谢紊乱发生的潜在原因。因此，采取了各种策略来扭转或防止这种影响。

一项2010年对32项研究的荟萃分析调查了15种不同的药物干预措施，发现二甲双胍、芬氟拉明、西布曲明、托吡酯和瑞波西汀与安慰剂相比，在统计学上有显著的减肥效果，尽管风险降低适中，并且证据不足以建议广泛使用任何特定的干预措施。临床前证据表明阿片系统在调节摄食行为和代谢中起着关键作用。例如，μ-、κ-和δ-阿片受体敲除小鼠的热量摄入与野生型小鼠相比没有差异，但在受体敲除小鼠中，体重增加有所减少。因此，将阿片拮抗剂加入中枢神经系统活性药物---比如已知会导致体重增加奥氮平，可能会减轻因使用奥氮平而导致的体重增加和相关代谢紊乱。沙美多酚是一种新的分子实体，在体外与人μ-、κ-和δ-阿片受体有高亲和力结合，并作为μ-阿片受体的拮抗剂和κ-和δ-阿片受体的部分激动剂。在体内，沙美多酚已被证明作为阿片受体拮抗剂发挥作用。奥氮平和沙美多酚(OLZ/SAM)的组合旨在保持奥氮平的抗精神病功效的同时，减轻奥氮平引起的体重增加；沙美多芬不与除μ-，κ-或δ-阿片样物质受体以外的任何受体结合，因此，预期不会具有抗精神病特性。在健康志愿者的1期研究中，接受OLZ / SAM治疗的患者的体重增加明显低于奥氮平单药治疗。对于临床上稳定的 精神分裂症患者(定义为阳性和阴性综合征量表(PANSS)评分≤ 80，筛查时临床总体印象-疾病严重程度量表(CGI-S)评分≤ 3)，OLZ/SAM的抗精神病药物疗效与奥氮平相似；治疗4周后才观察到沙米多芬的存在减轻了奥氮平相关的体重增加。因此，我们报告了一项3期研究的结果，该研究评估了OLZ / SAM与安慰剂相比对精神分裂症急性加重患者（病情比2期研究更严重的患者组）的抗精神病功效和安全性。确定奥氮平的抗精神病药疗效是否会因加入沙美多芬而受到不利影响。还纳入了奥氮平主动控制组（用以调控奥氮平），以确认研究的有效性。

目的：评价奥氮平和氨基多芬(OLZ/SAM)联用时对精神分裂症加重患者的疗效和安全性，确定奥氮平的抗精神病药效是否会因为加入沙美多酚而受到不利影响。

方法：这是一项为期4周、3期、双盲、随机、活性对照(奥氮平)和安慰剂对照的研究。研究对象为经历精神分裂症急性发作的患者，研究因素为OLZ/SAM，主要效应指标为PANSS评分和CGI-S评分。研究评估主要终点是第4周时PANSS总分的基线变化。次要终点是第4周时CGI-S分数的基线变化。其他终点包括PANSS子量表的分数从基线变化（正，负，和一般精神病理学），PANSS应答者的比例（定义为PANSS总得分比基线提高30％以上）和临床总体印象-改善量表（CGI-I）应答者的比例（定义为CGI-I得分≤2 [2 =大大改善，1 =大大改善]）；安全评估包括不良事件（AE）评估；使用异常非自愿运动量表（AIMS）对锥体外系症状进行评分，Barnes Akathisia评分表（BARS）和辛普森-安格斯量表（SAS）；哥伦比亚-自杀严重等级量表。将患者按照1：1：1的比例随机分为OLZ/SAM、奥氮平或安慰剂组，口服，每日一次，持续4周。对于积极治疗组(奥氮平和OLZ/SAM)的患者，奥氮平的剂量为10或20 mg(最终剂量为20 mg)。对于OLZ/SAM组的患者，将沙美多酚剂量固定为10 mg。试验中始终进行安全监控。

结果：401例患者接受了研究药物，最终352人完成双盲治疗。1、疗效：（1）与安慰剂相比，第4周PANSS评分自基线变化的最小二乘平均差异在OLZ/SAM组为-6.4±1.8(P < 0.001)，奥氮平组为-5.3±1.8(P =0.004)（图1）；与安慰剂相比，第4周CGI-S评分自基线变化的最小二乘平均差异SE在OLZ/SAM组为-0.38±0.12(P = . 002)，在奥氮平组为-0.44±0.12(P < 0.001)（图2）；(2)与安慰剂相比，第4周PANSS阳性子量表在OLZ/SAM和奥氮平组，自基线变化的最小二乘平均差异分别为-1.9±0.6和-1.8±0.6；PANSS阴性和一般精神心理学子量表分别为-1.0±0.5和-0.5±0.5；和-3.4±0.9和-2.8±0.9（图3）；(3)与安慰剂相比(n = 51，38.3%），OLZ/SAM组(n = 79，59.8%；P