SCD(镰状细胞贫血病)

镰刀型细胞贫血症（又名镰状细胞贫血、镰状细胞性贫血, sickle cell disease，SCD），英文名：sicklemia，是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。1910年，一个黑人青年到医院看病，他的症状是发烧和肌肉疼痛，经过检查发现，他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症，他的红细胞不是正常的圆饼状，而是弯曲的镰刀状。后来，人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中，在非洲黑人中的发病率最高，在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地，发病人数也不少，在我国的南方地区也发现有这类病例。

1928年，人们就已经了解到镰刀型细胞贫血症是一种遗传病。后来证实，它是一种常染色体隐性遗传病。1949年，一位曾经两次获得诺贝尔奖金的美国著名化学家鲍林(Li.C.Pauling,1901—)，在美国的《科学》杂志上发表了题为《镰刀型细胞贫血症cc一种分子病》的研究报告。他在文章中写道:“在我们的研究开始之时，有证据表明(红细胞)镰变的过程可能是与红细胞内血红蛋白的状态和性质密切相关的。

鲍林将正常人、镰刀型细胞贫血症患者和镰刀型细胞贫血症基因携带者的血红蛋白，分别放在一定的缓冲溶液中电泳，发现正常人和患者的血红蛋白的电泳图谱明显不同，而携带者的血红蛋白的电泳图谱，与由正常人的和患者的血红蛋白以1:1的比例配成的混合物的电泳图谱非常相似。鲍林推测镰刀型细胞贫血症是由于血红蛋白分子的缺陷造成的。

SCD是一种常染色体显性遗传血红蛋白（Hb）病。由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代，使血红蛋白S（hemoglobin S，HbS）异常，以致红细胞呈镰刀状得名。其是一组遗传性血液疾病，患病的表现有慢性的贫血、容易发生感染、疼痛、慢性的局部组织器官缺血性损害。 正常成人血红蛋白是由两条α链和两条β链相互结合成的四聚体，α链和β链分别由141和146个氨基酸顺序连接构成。镰状细胞贫血患者因β链第6位氨基酸谷氨酸被缬氨酸所代替，形成了异常HbS，取代了正常血红蛋白（HbA），在脱氧状态时HbS分子间相互作用，聚集成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。SCD病最初是在1970年由芝加哥的JamesHerrick博士命名的，他通过显微镜发现患者的症状来自于像镰刀形的红细胞。后来，人们发现这种镰刀形红细胞携氧能力很差。现在我们清楚了，异常的血红蛋白基因是罪魁祸首。

正常红细胞是双凹圆盘状的，并能顺利地通过最小的血管。然而，SCD的血红蛋白分子包含一组异常的氨基酸，使氧气运输到全身时发生异常反应。镰状细胞会聚合在一起形成长长的扭曲的链状细胞聚合物，这些细胞不能在血管内自由的移动，在通过一些较小的动脉和静脉时，就会聚集成更多的团块从而黏附在血管壁上，此时，全身各个部位的疼痛、器官损伤甚至卒中就发生了。在世界范围内，每年250,000个婴儿出生后其中就有1位患有SCD。SCD是引起儿童卒中的最常见原因。

SCD的发生率为8/100 000，但是在某些人种中却有较高的发生率，例如非洲裔的美国人发生率为1/600以及西班牙裔的美国人为1/1400～1/1000。这种病常见于非洲和美洲黑种人。人们在非洲疟疾流行的地区发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红细胞的疟原虫却是致死的。在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。患者出生后半年内血红蛋白主要是HbF，故表现通常不明显。半年后HbF逐渐由HbS替代，症状和体征逐渐显现。

一方面表现为慢性溶血性贫血，除贫血相关症状，因胆红素升高可引起皮肤、巩膜轻中度黄染、色素性胆石症，当寒冷、感染、脱水时症状可能加重。婴幼儿可出现脾大，随年龄增长，脾脏可因脾梗死、纤维化而缩小，由于脾内红细胞镰变导致脾功能障碍以及脾脏不能从血流中过滤微生物，患者很容易因荚膜微生物（特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）和病毒（如H1N1和细小病毒）而发生感染，而功能障碍性IgG和IgM抗体反应、补体结合旁路途径的缺陷及调理吞噬功能障碍也可能在侵袭性感染的易感性方面起一定作用。

另一方面由于毛细血管微血栓而引起反复发作的血管阻塞性疼痛。因微小血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反应，在婴幼儿而出现指（趾）手（足）关节肿胀、充血、疼痛时称手足综合征，2岁内患儿50％有手足综合征，儿童和成人多表现为四肢肌痛、大关节疼痛和腰背疼痛，严重者可出现剧烈腹痛（常见原因为脾梗死）、头痛，甚至肢体瘫痪、昏迷。随着时间的推移，血管阻塞几乎可发生于每个器官系统，可以出现周期性疼痛，患者瘦弱、易疲劳、易感染、营养不良，各种原因引起的内脏缺氧使更多的红细胞镰变导致慢性器官损害，也可引起多发性心、肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症，从而导致与该疾病相关的特征性急慢性多系统衰竭。急性疼痛发作（以前称为镰状细胞危象）是血管阻塞事件最常见的类型，多发生于病情突然加重时，可以引起严重临床表现，甚至死亡。

在超过25％的患者中急性疼痛为疾病的首发症状。在大于2岁的患儿中是最常见的症状。急性疼痛这一并发症也是SCD患者通常寻求医疗救助的原因，尽管有些疼痛发作时间短暂，并在家中进行处理。疼痛的频率在19～39岁间达到高峰。

 镰状细胞贫血的诊断标准：

1.临床表现（黄疸、贫血、肝脾肿大、骨关节及胸腹疼痛等）；

2.红细胞镰变试验阳性；

3.遗传史；

4.种族地区发病；

5.血红蛋白电泳分析显示主要成分为HbS。

SCD患者在出生时和出生后最初几个月没有临床表现，在3月龄时，SCD患儿的外周血中可见到镰状细胞，到4月龄时显现出中重度的溶血性贫血。在胎儿期或新生儿期可能难以鉴定成人血红蛋白，因为那时以血红蛋白F（hemoglobin F，HbF）为主，容易混淆可溶性试验对HbS的检测结果。

如有条件，可进行氨基酸分析或基因检测。如在流行区或高发人群中有下列情况之一应想到本病的可能：

①儿童贫血伴有生长发育迟缓；

②阳性家族史伴有贫血；

③小儿反复出现手足肿痛；

④不明原因反复感染与肝脾肿大。

鉴别诊断

SCD是一种标志性特征为血管阻塞现象和溶血性贫血的遗传性疾病，需要与存在HbS的良性携带状态进行鉴别。HbS来源于一个镰状β珠蛋白基因突变而其他β珠蛋白基因正常，称为镰状细胞性状（sickle cell trait），是一种良性携带状态，其特征为杂合性镰状血红蛋白突变，而非疾病。如一个镰状突变联合一个α珠蛋白基因突变可导致两种良性携带状态，即镰状细胞性状及α地中海贫血特质（也称为微型α地中海贫血），这类患者没有临床疾病。当HbS来源于一个镰状β珠蛋白基因突变与另一个珠蛋白基因突变组成的复合杂合性突变，则形成镰状细胞-β地中海贫血或血红蛋白C相关的遗传疾病。

目前尚缺乏有效的治疗办法。对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。治疗的一般原则包含良好的患者教育、感染预防和处理、营养支持、疼痛管理，减少器官损伤及并发症。治疗目的在于预防缺氧、脱水、感染，初始预防措施还包括新生儿期开始的青霉素预防性使用，恰当的免疫接种以及对特殊情况（手术前准备、症状性贫血、急性脑卒中、多器官功能衰竭等）患者的输血治疗。目前预防SCD疼痛发作或症状性的SCD患者的治疗常使用羟基脲，在严重发作病例，羟基脲通过增加HbF的产生来减少镰状细胞血红蛋白的聚合过程，从而减少疼痛危象和需要输血的次数，尽早使用止痛药物，红细胞生成素也有一定效果。

美国临床与经济评论研究所（ICER）起草了一份报告，确定美国食品药品监督管理局（FDA）目前正在审查的两种镰状细胞贫血病（SCD）基因疗法具有高达193万美元的成本效益。两种基因疗法即Vertex/CRISPR的exagaglogene autotecel（exa- cel）和蓝鸟生物的lovotibeglogene Autotecel（lovo-cel）。 Vertex和CRISPR Therapeutics于 2 023 年 4月初完成了exa-cel的滚动BLA。蓝鸟生物于 2 023 年 4月底完成了lovo-cel的滚动BLA提交。