前列腺癌短疗程大分割放疗进展

2014年，美国国立综合癌症网络（NCCN）前列腺癌临床治疗指南对放疗部分进行重要补充：在局限期前列腺癌放疗中，随机临床研究已证实中等剂量的大分割影像引导调强放疗（2.4～4 Gy/次，4～6周）具有与常规分割方案调强适形放疗相同的疗效和毒性，可作为常规分割方案的替代治疗；超大剂量大分割影像引导调强放疗立体定向放疗（SBRT）（≥6.5 Gy/次）是近年来新兴的前列腺癌短疗程大分割放疗方案，单中心研究和汇总分析表明其具有与常规分割放疗相似的疗效和毒性，在具备技术条件和临床经验的医疗中心可以审慎开展。

前列腺癌较低的α/β值（1～4）决定了其适合采用短疗程大分割方案放疗，多项随机对照研究证实了其有效性和安全性。NCCN指南关于放疗方案的这一补充修订有可能改变目前局限期前列腺癌放疗的临床实践，因此有必要对其更改指南的临床证据加以分析和说明，以便更好地指导临床实践。

中等剂量大分割影像引导调强放疗可为常规分割方案的替代治疗

NCCN指南针对前列腺癌的这一修订主要基于两项前瞻性Ⅲ期随机对照研究。其中一项为来自美国的多中心的对照研究，比较了影像引导常规分割方案调强放疗（2 Gy/次×38次，总量76 Gy，7.5周）和中等剂量大分割方案调强放疗（2.7 Gy/次×26次，总量70.2 Gy，约5周）在局限期前列腺癌治疗中的疗效和毒性差别。共入组303例低～中-高危的前列腺癌患者（常规分割组152例、大分割组151例），中位随访68.4个月，两组的5年临床和生化失败率无差别（21.4%对23.3%，P=0.745）；晚期治疗毒性也无差别，≥2级的消化道不良反应5年累积发生率为22.5%对18.1%（P=0.39），≥2级的泌尿道不良反应5年累积发生率为13.4%对21.5%（P=0.16）。大分割方案在没有增加治疗毒性和降低疗效的情况下缩短了治疗疗程2.5周。另一项来自意大利的Ⅲ期研究在高危前列腺癌患者中比较了常规分割放疗（2 Gy×40次、总量80 Gy、8周）与中等剂量大分割放疗（3.1 Gy×20次，总量62 Gy，5周）结合9个月内分泌治疗的疗效和毒性差别，共入组168例病例（常规分割组85例、大分割组83例），中位随诊70个月，结果显示，大分割组进一步降低了生化失败率，较常规分割组降低了10.3%，但局部复发率和远处转移率相当，治疗相关晚期反应也无差别。

如果以上两项前瞻性随机研究是前列腺癌NCCN放疗指南补充和修订分割剂量的依据的话，那么2015年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上发布的关于前列腺癌放疗分割剂量改变的研究则为NCCN指南补充和修订分次剂量提供了新的更有力的证据。2015年ASTRO发布了两项关于前列腺癌中等剂量短疗程大分割放疗的疗效和毒性的报告。NRG Oncology RTOG 0415是一项来自北美的多中心合作Ⅲ期研究，该研究入组了1101例局限低危前列腺癌病例，按照1:1的比例随机分为常规分割73.8 Gy/41次、8.2周和大分割70 Gy/28次、5.6周，常规分割组547例，大分割组554例，两组患者的基本临床特点相似，中位随诊5.9年，7年无疾病复发生存率为75.6%对81.8%［风险比（HR）为0.85，95%可信区间（CI）0.64～1.14］，两组生化失败率（HR 0.77，95%CI 0.51～1.17）和总生存率（HR 0.95，95%CI 0.65～1.41）相近，≥3级胃肠道和泌尿道不良反应也相当。另一项荷兰的Ⅲ期临床研究在中-高危前列腺癌患者中比较了2 Gy×39次/8周与3.4 Gy×19次/6.5周的疗效，共入组了804例病例，中位随诊60个月，5年无复发生存率为77%对80%（P=0.36，校正后的HR为0.86，95%CI 0.63～1.16）。以上这些研究尽管采用了不同的分割剂量模式照射，但分次剂量都不是很高，在2.4～4 Gy之间，疗程则基本缩短到了5周左右。这几项研究的结论基本一致：前列腺癌中等剂量的短疗程大分割放疗治疗局限期前列腺癌是安全有效的。我们认为这一结论可靠，但必须阐明的是，这些研究是在影像引导和调强放疗年代完成的，是在先进的放疗技术保证下顺利实施的，离开当代先进的放疗技术，这些短疗程大分割放疗方案是无法实现的，也是很不安全的。以下叙述的超大分割剂量放疗则更强调了放疗技术和设备的重要性。

超大分割剂量影像引导调强放疗或SBRT在具备技术条件和临床经验的单位可以审慎开展

单次剂量越高的大分割放疗对准确性的要求越高，因为很小的偏移就可能导致放疗靶区的丢失，使放疗靶区照射剂量不足，而对于正常器官，即使少数几次的超大分割剂量照射，就有可能引起正常器官严重的损伤，因此只有在高尖端的放疗技术（影像引导调强放疗）保证放疗的准确性和安全性的前提下，才有可能开展超大分割剂量的精确放疗。

自2009年斯坦福大学医学院的King等首次报告通过赛博刀7.25 Gy×5次（总量36.25 Gy）放疗用于局限低危前列腺癌的安全性和有效性后，许多医学中心都开展了局限期前列腺癌超大分割剂量立体定向放疗的研究，使目前≥6.5 Gy/次，总次数≤5次的前列腺癌立体定向精确放疗报告越来越多。无论是单中心长期随诊研究的结果和还是汇总的结果，均报告了超大分割精确放疗的安全性和有效性。Katz等报告了在一个医疗中心通过赛博刀7～7.25 Gy×5次治疗304例前列腺癌的结果，中位随诊60个月，5年无生化失败生存率在低危、中危、高危病例中分别为97%、90.7%和74.1%，而晚期2级泌尿系毒性反应发生率只有13%，晚期3级泌尿系毒性只有2%，晚期2级直肠毒性只有7%。King等汇总分析了来自8个医疗中心的前瞻性Ⅱ期临床研究病例，共计1100例，治疗方案均为4～5次的超大分割剂量立体定向放疗，中位总剂量为36.25 Gy，均采用了赛博刀技术，5年无生化失败生存率分别为低危组95%、中危组84%、高危组81%，这与常规分割高量照射的疗效相当。目前尽管有许多前瞻性Ⅱ期研究支持局限中低危前列腺癌采用超大分割的短疗程放疗，但我们务必明确：4～5次超大分割的短疗程放疗只能在具备影像引导调强放疗的单位开展，而且必须具备提高放疗准确性和保护周围正常组织的质量保证。目前前列腺癌超大分割短疗程放疗的随诊时间尚有限，长期的疗效和毒性仍有待进一步随诊明确，也缺少随机Ⅲ期临床研究的证据，并且有作者通过配对分析对比了短疗程超大分割放疗和常规分割调强放疗的毒性，认为短疗程超大分割立体定向放疗的泌尿系毒性仍有可能高于常规分割的调强放疗，因此目前NCCN指南仍只是推荐该方案在有条件的单位审慎开展。

小结

总之，随着对前列腺癌放射生物学行为的认识和前列腺癌短疗程大分割精确放疗技术的开展，越来越多的临床肿瘤学家看到并体会到了前列腺癌短疗程大分割放疗的益处，在影像引导调强放疗技术下，2.4～4 Gy/次、5周左右完成的中等剂量短疗程大分割放疗有可能成为8周左右完成的常规分割方案的替代治疗，而对于≥6.5 Gy/次、4～5次完成的立体定向精确放疗，目前仍只能在有条件的单位审慎开展，不能作为常规推广。