《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》

ONCOLOGY

# 骨肿瘤和骨转移瘤 #

中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会 

概述

随着化疗的进展，放疗技术的改进以及外科技术的进步，恶性肿瘤患者的生存时间逐渐延长，生活质量逐步改善[1]。最常见的原发性恶性骨肿瘤是骨肉瘤（Osteosarcoma, OS），经过近半个世纪的不懈努力，保肢手术已成为主流，骨肉瘤的标准治疗方法包括手术、新辅助化疗和辅助化疗，超过2/3局限性骨肉瘤患者经过系统治疗可长期存活[2]。到目前为止，骨肉瘤的致病机制目前尚不明确，可能与基因突变或者染色体重排有关[3]。尽管针对骨肉瘤中TP53基因突变、断裂、易位和RB1基因缺失的针对性治疗，只能使一些特定的患者从中受益[4]。对于就诊时已有转移的患者，若肺部或其它内脏的转移灶可以切除，则建议切除转移灶。当转移灶无法切除时，可行放、化疗。已知对骨肉瘤有作用的五种化疗药物即甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷的各种组合[5]。为了获得更好的治疗方案，目前新辅助和辅助化疗方案已逐步向“归纳法”或“巩固法”治疗过渡。根据病理学反应来选择巩固化疗方案[5, 6]。针对复发性和难治性骨肉瘤患者，一系列相关通路分子的靶向治疗药物，包括mTOR、SRC激酶家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等正处于临床试验初步测试阶段[7]。此外，引入免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）的疗效非常有限[8]。目前，以过继T细胞和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞为代表的抗原特异性免疫治疗，正在应用于骨肉瘤的相关临床试验中[9]。再有，一些基因已被证明通过改变骨肉瘤干细胞（Osteosarcoma Stem Cells, OSCs）来调节骨肉瘤细胞的生长、转移和化疗耐药。靶向OSCs是未来治疗骨肉瘤的新方式[10]。  尤文肉瘤患病率仅低于骨肉瘤。未发生转移的尤文肉瘤患者生存率已超过70%；对于有转移灶的患者来说，其生存率依然很低；而对于治疗后复发的患者，无论是局部复发还是转移灶复发，其预后更差，5年生存率只有10%[11]。虽然数十年前就发现其有染色体异位导致的融合转录子（EWSR1-FLI1），但相应的靶向治疗的研究结果并不理想，针对该融合转录子特异性抑制剂TK216及SP-2577目前正分别处于II期临床试验中[12, 13]。

由于许多有希望的现代疗法，包括单克隆抗体、小分子和免疫疗法的大型多国研究并未取得突破性进展，尤文肉瘤的治疗仍完全依赖于几十年来基本没有变化的化疗药物[14]。而对局灶初始不敏感的尤文肉瘤，增加早期剂量强度和密度、缩短治疗时间，患者可获得生存的受益[15]。关于尤文肉瘤的局部治疗，也存在着争议。 软骨肉瘤的治疗手术仍然主要的治疗手段，包括肺转移灶的切除术。尽管手术干预具有显著临床效益，但针对无法切除、复发和转移的软骨肉瘤，非外科的综合治疗仍有大量需求[16]。典型的软骨肉瘤特点是对细胞毒性化疗的抵抗，目前缺乏前瞻性研究来制定一致的内科治疗方案[17]。有研究表明采用抗血管生成药物，在治疗不可切除或远处转移的软骨肉瘤有一定作用。此外，IDH1抑制可以作为IDH突变的软骨肉瘤的替代治疗[18]。多柔比星的化疗方案在间质或去分化的软骨肉瘤中有一定疗效[17]。目前，软骨肉瘤的免疫治疗有一定进展。 骨在恶性肿瘤转移中居于第三位，其中1/3位于脊柱[19]。转移性脊柱肿瘤的治疗在很大程度上是姑息性的，放疗和选择性手术是治疗的主要手段。随着治疗理念的改变，微创外科手术在脊柱转移瘤中的应用也逐渐增多。  

1.抗血管生成靶向药联合化疗有效延长进展期骨肉瘤的生存期

对化疗耐药进展的骨肉瘤，目前的共识是使用抗血管生成靶向药进展治疗，可将患者的疾病无进展生存期延长4-6月[20-24]。然而对不同瘤体负荷，不同肿瘤部位的病灶，靶向药的继发耐药速度不一[25]。整体而言，对进展期的骨肉瘤，肺外转移灶的进展往往是抗血管生成靶向药继发耐药的导火索[26, 27]。一项由Nathalie Gaspar等[28]发起的，全世界范围内6个国家17个肉瘤中心参与的I/II期临床试验（ITCC-050），通过单臂的设计，联合伦伐替（Lenvatinib）和异环磷酰胺、依托泊苷（IE, ifosfamide + etoposide）的化疗，中位的疾病无进展生存期延长到了8.7月（95%CI 4.5-12.0月），4月的疾病无进展率到达51%（95%CI 34-69%）。在该研究3+3剂量爬坡试验中，最终确定的II期推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）为伦伐替尼14 mg/m²/d（每天最大剂量24mg）+异环磷酰胺 3000 mg/m²/d d1-3 依托泊苷100 mg/m²/d d1-3 Q3W静脉输液治疗。在IB期剂量扩展阶段，招募22名受试者，最终20名受试者以及15名IA期目标剂量组受试者纳入最终疗效分析[28]。 该研究的优势在于使用传统有效的二线化疗药物在与靶向药联合的过程中，克服了肺外转移灶单纯靶向治疗过程中迅速继发耐药的情况，延长了患者的继发耐药，但是药物的联用也让毒副作用相比于既往单一靶向药物治疗显著增加，严重不良事件的发生率约74%（22/35），未见治疗相关性死亡。最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞缺乏（77%），血小板减少（71%），贫血（54%），白细胞计数降低（54%）等[28]。 目前，基于上述研究的骨肉瘤二线治疗的前瞻，全世界范围内多中心的随机对照临床试验正在开展（OLIE）[29]，将试验组设定为伦伐替尼联合IE化疗，对照组设立为传统的IE化疗，预计入组72受试者，随机化1:1到双臂研究中，在全世界范围内的80个肉瘤中心招募中。

2.剂量强化的一线化疗可改善初治局灶晚期尤文肉瘤的预后

对初治的尤文肉瘤患者，目前来源于临床试验EICESS92（European Intergroup Cooperative Ewing’s Sarcoma Study 92）和EE99（Euro-Ewing Intergroup 99）普遍将其分为：低危、中危和高位组[30]。低危即为局灶病灶，瘤体负荷较小（