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肿瘤的发生发展是多阶段、多步骤、多因素等 综合作用和发展的过程，受多个基因的精密调控，涉及到肿瘤细胞本身的生物学特性和肿瘤细胞与肿瘤微环境(tumor microenvironment)的相互作用等。肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)是肿瘤微环境中的主要成分之一, 它能促进肿瘤的生长、侵袭转移以及血管生成。研究认为 CAFs 主要来源于肿瘤周围间质组织中的成纤维细胞(normal fibroblasts, NFs), 此外也可来源于肿瘤干细胞和肿瘤间质中的其他细胞。癌蛋白以及miRNA也均可诱导NFs向CAFs转化, 从而调控肿瘤的发生发展。因此, 深入研究CAFs的活化途径和机制以及它在肿瘤发生发展中的作用是肿瘤微环境研究中的重要问题, 可对今后肿瘤的治疗产生一定的推进作用。

细胞因子活化 CAFs （TFs: 转录因子; Ac: 乙酰基）

纤维细胞是一种干细胞, 它能分化为 成纤维细胞(normal fibroblasts, NFs)。肿瘤相关成 纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)位于 肿瘤或肿瘤边缘 , 是一种具有多种来源的异质细 胞群, 其中大部分来源于成纤维细胞, 极少数来 源于其他细胞, 包括间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)、上皮细胞、周皮细胞、脂肪细胞 和内皮细胞。目前认为 CAFs 可释放生长因 子和细胞因子进入血液循环, 促进肿瘤细胞的增 殖、血管的新生, 也可通过改变肿瘤细胞与 ECM黏 附力, 或增加 MMPs 的表达, 促进 ECM 降解, 直 接或间接调控肿瘤的发生发展。同样, 它还能强 化肿瘤特征, 包括耐药性、ECM 调控、慢性炎症以 及侵袭能力。因此, 深入研究 CAFs 的活化途径、 机制其在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义。

肿瘤生长依赖于癌细胞的异常和不可控增殖, 微环境的变化对其也有影响。越来越多的研究报道，在肿瘤微环境的基质细胞中, CAFs 可以促进肿瘤细胞的生长、侵袭转移、血管生成以及放 化疗抵抗。

1、CAFs 与肿瘤生长

CAFs 影响肿瘤的生长, 部分是依赖于诱导血管生成的能力。CAFs 能通过自分泌或旁分泌产生一些细胞因子，促进肿瘤的生物学特性。另外, 一些经典的生长因子, 包括 EGF、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)以及 CAFs 分泌的特异性蛋白质和膜分子也被确定能支持肿瘤细胞的发生发展。这些因素直接或间接地影响肿瘤细胞的生长和存活，或者增强它们的侵袭转移能力。还有研究报道, CAFs 分泌的趋化因子进入肿瘤微环境能够招募骨髓来源的细胞(bone marrow-derived cells, BMCs)以及免疫细胞。

2、CAFs 参与肿瘤细胞的血管生成

VEGF是最早被确定为血管和淋巴管生成的一种多功能细胞因子。肿瘤和间质细胞相互作用可以导致 VEGF 的表达增加，CAFs 是 VEGF 的主要来源。此外, PDGF能招募并诱导骨髓细胞形成内皮或平滑肌细胞，随后 PDGF 再促进内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和转移。PDGF-B 由内皮细胞产生, 可诱导周皮细胞迁移到血管壁，维持内皮细胞的稳定性, 从而导致肿瘤血管生成。

3、CAFs 调控肿瘤细胞的侵袭转移

活化的纤维细胞对于转移瘤的再次发育有着重要的作用，在原发位点 CAFs 通过释放生长因子和细胞因子进入血液循环提高其转移能力, 从而直接或者间接地远距离促进肿瘤的生长和侵袭转移能力。CAFs 也可以在原发瘤处影响 ECM 的强度，增强肿瘤细胞的迁移能力 , 还可产生 ECM 轨道引导肿瘤细胞迁移。

4、CAFs 和化疗、放疗抵抗

在肿瘤的放射治疗中普遍存在放疗抵抗现象，它可能与肿瘤微环境中的 CAFs 有关。比如，结肠癌患者放射治疗中存在放疗抵抗, CAFs 通过分泌外泌体(exosome)促进结肠癌细胞的干性, 从而增强其放射抵抗的能力; 在食管癌中，CAFs 能通过分泌趋化因子 CXCL1 来调控食管癌细胞的 DNA 损伤修复, 从而介导食管癌细胞产生显 著的放疗抵抗性。

CAFs 是致瘤过程中最关键参与者，它能导致恶性肿瘤的启动和进展。近年来，越来越多的研究将 CAFs 作为癌症治疗的靶点。此外, 还有研究表明 CAFs 能作为预后标志，在各种癌症疾病中预示较好或者较差的转归。

参考文献

陈 曦, 杨力芳, 李 丹. CAFs的活化机制及其在肿瘤发生发展中的作用[J]. 生命科学研究, 2018, 22(3): 235-242. CHEN Xi, YANG Li-fang, LI Dan. The Activation Mechanism of CAFs and Its Role in the Development of Tumor. Life Science Research, 2018, 22(3): 235-242.返回搜狐，查看更多

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