打破疼痛市场格局！两个新药潜力靶点，康方生物、恒瑞医药、达石药业等积极布局

转自：一度医药

2016年美国FDA发布警告将限制阿片类镇痛药使用；

2017年美国卫生与公众服务部（HHS）正式宣布阿片类药物滥用成为突发卫生事件；

2018年，美国共有6.7万人死于药物滥用，其中70%与阿片类止痛药相关；

2019年强生公司因助长阿片类药物成瘾，被法院判决罚款5.72亿美元； 

2021年强生公司和“三大”分销商提出260亿美元的和解方案，以解决他们在全国3000多起阿片类药物相关的诉讼；

······

更有甚者高呼“推销阿片类药物的高管应该坐牢，而不是罚款”，20年来尚没有一种新的止痛药问世，在全球镇痛药市场上，阿片类药用药泛滥，反观国内，镇痛药市场增长迅猛，仅次于肿瘤药。由此，非阿片类药物成新风向，不少非阿片类药创新企业开始活跃。

阿片类镇痛药仍占主导地位

根据Mordor intelligence调查显示，2021 年全球疼痛管理市场价值794亿美元，预计到2027 年将增长至1207亿美元，复合年增长率为7.39%。《中国疼痛医学发展报告(2020)》显示，我国慢性疼痛病人数量超过3亿，并正以每年1000万至2000万的速度增长。疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三大健康问题。2019年中国公立医疗机构终端止痛药市场规模已接近184亿元。2019年，市场销售额排名前10位的镇痛药中有7个为阿片类药，另外3个阿司匹林、洛芬待因、盐酸丙帕他莫为非甾体抗炎药（NSAIDs），到现在，阿片类药物使用有所降低，但仍然占市场主导地位。

2019年镇痛药物市场份额

阿片类药物通过抑制痛觉中枢达到止痛目的，镇痛效果强，常用于急性和术后疼痛，癌症引起的疼痛以及中度至重度慢性疼痛。常见的药物有吗啡、羟考酮、芬太尼、曲马多等。阿片类药物没有天花板效应，可以通过提高剂量增加镇痛效果，但是长期使用会导致成瘾。在美国，每年有5万人死于过量服用，有1000万人滥用这种极易上瘾的药物。

NSAID一般通过抑制环氧合酶-1（COX-1）以及环氧合酶-2（COX-2），进而减少前列腺素和血栓素的等炎症相关致痛物质合成从而达到止痛效果，适用于炎症引起的疼痛，术后疼痛。常见的药物有阿司匹林、布洛芬、萘普生等。NSAID无成瘾性，但是镇痛作用较弱，而且又会引起胃肠道出血，心肌梗塞和中风等多种副作用。

根据《英国医学杂志》数据统计，疼痛高发年龄在45-54岁达到峰值，由于NSAID的副作用，无法满足患心血管类疾病、糖尿病等人群，而这些疾病是疼痛高发年龄段人特有的疾病，由此可见，当前镇痛市场仍有很大的需求未被满足，急需新的镇痛机制药物。

疼痛新药潜力研发靶点

目前需要新型止痛药，来解救镇痛领域的阿片危机，重新定义市场格局，最被看好的两个研发方向：神经生长因子（NGF）抑制剂单克隆抗体和钠通道Nav1.8抑制剂。

抗NGF抗体：达石药业研发领先

在受伤、炎症或慢性疼痛时，体内NGF水平升高，增加痛觉敏感性。NGF结合伤害性感受器表面的NGF功能性受体原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）后，可以激活胞浆ERK、PLC/PKC等信号通路，降低神经元动作电位阈值，提高神经元兴奋性，进而敏化痛觉。因此，选择性抑制NGF，有助于阻断肌肉、皮肤和器官产生的疼痛信号进入脊髓和大脑。抗NGF单抗因此被认为是疼痛领域极具希望的下一代镇痛药物之一，具备长效安全、无成瘾性、无耐药性等优越特征。

目前，全球已出现多款在研抗NGF单抗，不过均未被批准用于治疗人类，但有两款动物用抗NGF单抗获得批准，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。

该靶点研发之路坎坷，辉瑞、再生元、强生皆因安全性问题终止已经达到Ⅲ期的临床试验，抗NGF抗体更易发生快速进行性骨关节炎（RPOA）副作用，并且辉瑞在治疗组实验中发生了9例死亡情况：

► 2006年，辉瑞花了5亿美元获得了Tanezumab，2021年3月，FDA以 1:19 票，否决了Tanezumab的上市申请，同时辉瑞也终止了该药物所有全球开发项目；

► 2008年，强生公司用约4.25亿美元的价格从安进公司获得了抗NGF单抗Fulranumab的许可权，在2016年中止了Fulranumab所有Ⅲ期临床试验；

► 2016年，梯瓦与再生元就Fasinumab达成2.5亿美元的研发协议，骨关节炎治疗试验中的风险和效益后，2018年决定暂停所有试验；

即便如此，国内外仍没有放弃挖掘抗NGF单抗的潜力，达石药业、康方生物、苑东生物、泰诺麦博生物等仍在持续进行NGF靶点的研究。

达石药业的DS002是国内首款靶向NGF的单克隆抗体药物，目前在该分子中全球研发速度为第一梯队。已公布的1期临床试验结果显示其具有良好的安全性。

未名医药的SMR7694是继达石药业DS002第二款国产NGF抗体，2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。

泰诺麦博生物的TNM009于2023年4月刚获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛），临床前体内药效研究表明：TNM009可显著缓解动物的癌痛及化疗药物诱导的神经痛，且对其他多种神经痛模型也表现出良好的镇痛效果和安全性。

Nav1.8抑制剂：VX-548有望成为全球首款

Nav1.8是一种主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。

迄今，全球已有多家企业涉足Nav1.8抑制剂领域，如Vertex Pharmaceuticals、辉瑞、GSK、默沙东、恒瑞医药和上海济煜等。跟抗NGF抗体一样，研发之路也不顺利，Vertex Pharmaceuticals的VX-150和辉瑞的PF-04531083均已停止于Ⅱ期临床，主要原因在临床效果不佳而停止；其中雅培的A-803467甚至未进入临床，因为临床前药代动力学差、口服利用度低。

不过Vertex Pharmaceuticals研发的另一款NaV1.8抑制剂VX-548药物研发相对顺利，进展也是全球最快的，在两项针对治疗腹壁整形手术（abdominoplasty）和拇囊炎切除手术（bunionectomy）后急性疼痛的Ⅱ期临床试验中证明优于安慰剂，该研究在今年8月初已发表于《新英格兰医学杂志》。

VX-548的Ⅱ期临床研究显示，大剂量VX-548组和安慰剂组之间的时间加权SPID48的最小二乘均值差异分别为37.8（95%置信区间[CI]，9.2~66.4）和36.8（95% CI，4.6~69.0），安全方面，VX-548耐受性良好，无严重不良事件，常见不良事件包括，头痛和便秘。虽然临床效果不是特别优秀，但在镇痛这个困难的新药研发领域，也是一个振奋人心的消息！该药目前正在进行两项Ⅲ期试验，每项试验有1000名参与者，另外还有一项250名参与者的开放标签研究。

据不完全统计，国内已有三款新药进入临床阶段，国外默沙东、GSK也有在NaV1.8靶点布局，目前正处于临床前阶段。

恒瑞医药的HRS-4800，于2021年1月20日在国内获批临床试验，临床前研究就已累计投入研发费用约为2703万元；

上海济煜的JMKX000623，于2022年3月获批临床，同年5月，济民可信旗下子公司上海济煜与ORION达成合作，ORION获得该药大中华区以外的开发、生产及商业化权利，首付款超1亿元（1500万欧元）；

海博为药业的HBW-004285于2023年4月在国内刚获批临床。

目前两个靶点的研究进度皆比较缓慢，研发难点也各不相同，抗NGF抗体主要存在安全性问题，有快速进行性骨关节炎（RPOA）副作用，并且存在生命安全问题，目前达石药业的DS002处于全球研发领先地位；Nav1.8抑制剂则主要存在临床疗效不佳的问题，但Vertex的VX-548Ⅱ期临床结果积极，目前已进入Ⅲ期临床试验，有望成为全球首款上市的Nav1.8抑制剂新药，为解决全球疼痛领域阿片类危机带来新的希望。

参考资料：

1.Promising Vertex Pain Med Points to New Era for Analgesics,Biospace,2023-08-28.

2.特约综述I 疼痛治疗及镇痛靶点的研究进展,美柏资本,2020-11-10.

3.新药 | NGF：疼痛新药潜力靶点，或改善癌痛治疗现状，国内又一抗NGF单抗获批临床,2023-04-13.

4.新药 | Nav1.8抑制剂：全新机制镇痛药，VX-548已进入3期临床，恒瑞医药、济民可信等积极布局,2023-04-20.

作者：Fan

主编：小宝