干细胞疗法治疗肾脏疾病的临床研究进展

摘要：肾脏疾病的流行正在成为一个公共卫生问题。干细胞（SCs），目前被认为是一种很有前途的治疗应用工具，引起了相当大的兴趣和期望。凭借自我更新能力和巨大的增殖和分化潜力，干细胞疗法为肾脏疾病的肾功能发展和结构修复开辟了新途径。

越来越多的证据表明，干细胞主要通过替代受损组织和旁分泌途径发挥治疗作用。临床前研究证实了各类SCs对急性肾病和慢性肾病的益处，临床试验初步结果显示其安全性和耐受性。

肾脏疾病由于发病率迅速上升，已成为全球公共卫生问题。这些疾病影响了全球10%以上的人口，因为全球人口老龄化的增加，以及其主要病因（如糖尿病、心血管疾病和高血压）的频率增加。

多药治疗作为肾脏病的常规治疗方法，不能逆转大部分患者进入终末期肾病（ESRD）的过程，而终末期肾病患者需要进行肾脏替代治疗，即维持性透析或肾移植. 由于高昂的医疗费用和对患者生活质量的不利影响，透析不被视为理想的治疗策略。肾移植使患者能够恢复自己的肾功能；然而，器官捐赠者的严重短缺和潜在的器官排斥限制了它的使用。因此，探索新的和更好的治疗选择来缓解、治愈或预防肾脏疾病并提高患者的生存率和生活质量是强制性的。

干细胞 (SC) 以其自我更新能力和在特定条件下发育成各种功能细胞的能力来描述。基于可塑性、无限放大和易于基因操作的优势，干细胞疗法为几乎所有人类疾病开辟了新途径。干细胞疗法在治疗免疫、血管、心脏和肾脏疾病等多种疾病中的应用已被广泛探索 [1,2]。干细胞的使用也是一种有前途的肾脏疾病治疗策略。

干细胞治疗肾病的主要作用机制

干细胞，目前被认为是一种很有前途的治疗应用工具，引起了相当大的兴趣和期望。凭借自我更新能力和巨大的增殖和分化潜力，干细胞疗法为肾脏疾病的肾功能发展和结构修复开辟了新途径。越来越多的证据表明，干细胞主要通过替代受损组织和旁分泌途径发挥治疗作用。

干细胞的使用也是一种有前途的肾脏疾病治疗策略。在急性肾损伤 (AKI) 和慢性肾病 (CKD) 模型中获得的越来越多的结果表明，干细胞疗法在修复肾损伤、保护肾功能和结构从而延长动物存活方面具有治疗潜力。

用于肾脏疾病细胞治疗的干细胞的潜在来源

在我们进一步详细介绍当前基于干细胞治疗的方法之前，必须简要概述有关干细胞潜在来源的背景信息。干细胞是能够在适当条件下分化成特化细胞类型的自我更新细胞，根据其分化潜能可分为四类（图1）。

干细胞分化潜能下的干细胞分类

图源来自：干细胞：肾脏疾病的潜在治疗选择

基于分化潜能的干细胞分类。TSC，全能干细胞；胚胎干细胞，胚胎干细胞；iPSCs，诱导多能细胞；间充质干细胞，间充质干细胞；HSC，造血干细胞；NSC，神经干细胞；RSPCs，肾干/祖细胞。

不同来源的干细胞治疗肾脏疾病

近年来应用于治疗肾病的干细胞有：胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞、肾祖/干细胞，其中间充质干细胞开展的临床试验最多。

胚胎干细胞：以自我更新和多向分化为特征的胚胎干细胞在细胞治疗和肾脏再生方面具有很大的前景。大量研究表明，小鼠胚胎干细胞 (mESCs) 可以整合到肾脏隔室中，这表明可能具有肾脏修复的功效。此外，胚胎干细胞暴露于肾脏规格所需的因素，如视黄酸、激活素A和骨形态发生蛋白 (BMP)，会在体外诱导这些细胞分化为肾谱系细胞。

诱导多能干细胞：具有胚胎干细胞的许多再生特性的诱导多能干细胞被认为是胚胎干细胞的有效替代细胞来源。事实上，诱导多能干细胞可以保留原始细胞的遗传背景和特殊的表观遗传记忆，在细胞治疗、肾脏再生和其他生物医学应用中提供无可争辩的优势。

诱导多能干细胞被认为是缓解AKI和CKD肾组织损伤的有效手段，旁分泌途径可能是主要机制。施用iPSC衍生的条件培养基通过下调缺血再灌注大鼠的氧化应激反应来减轻AKI。

间充质干/基质细胞：间充质干细胞的疗法是目前临床试验中最先进的基于干细胞的疗法。越来越多的证据表明，间充质干细胞在肾脏疾病中具有巨大的治疗潜力，包括急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病 (DN)、狼疮肾炎 (LN)、多囊肾病 (PKD) 和肾血管疾病 (RVD)。尽管尚未发现管理基于间充质干细胞的治疗的统一机制，但现有数据已经揭示了几种促进其使用的工作模型（图2）。

间充质干细胞治疗肾脏疾病的多种机制

图源来自：干细胞：肾脏疾病的潜在治疗选择

目前间充质干细胞疗法在动物模型中获得了有希望的临床前结果，表明间充质干细胞在减少急性和慢性肾损伤方面的有效性，但临床试验仍处于早期阶段，主要旨在研究间充质干细胞输注的安全性和有效性。根据美国国立卫生研究院数据库 (ClinicalTrials.gov)的报告，迄今为止，全球已完成或正在进行109多项临床试验，涉及使用干细胞治疗肾病。

急性肾损伤

根据Gooch等人进行的临床研究，将同种异体间充质干细胞输注到接受体外循环心脏手术后发生AKI的高风险患者中没有显示出不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE)。此外，MSC输注可预防术后肾功能衰竭（与病例对照相比，AKI发生率为0%和20%），住院时间和再入院率降低了40% [3,4]。

慢性肾脏病

目前间充质干细胞疗法治疗慢性肾脏病的临床转化仍处于早期阶段，但它已经证明了改变慢性肾脏病进展的潜力。一项单中心、随机、安慰剂对照的II/III期临床试验研究在随访12个月后调查了间充质干细胞衍生的细胞外泌体在慢性肾病的III期和IV期患者中的安全性和治疗效果。尽管治疗3个月后获得的肾活检标本显示没有显着的组织学变化，但EV治疗显示肾功能显着改善（eGFR提高，血清肌酐、BUN和白蛋白尿降低）[5]。

糖尿病肾病

一项多中心、随机研究证明了同种异体间充质前体细胞 (MPC) 输注在糖尿病肾病中的安全性。eGFR为20-50ml/min/1.73m2的DN患者接受单次静脉输注两剂异基因MPC或安慰剂的治疗。相对于安慰剂，单次静脉注射干细胞显示出稳定或改善eGFR的趋势，并在输注后12周在预先指定的主要终点测量肾小球滤过率 (mGFR)，特别是对于那些基线eGFR较高（>30ml/min/1.73/m2) 和更高的血清IL-6浓度 (>3.5pg/dl) [6]。

狼疮性肾炎

还描述了间充质干细胞疗法在狼疮性肾炎患者中的安全性和耐受性。大量临床研究表明，在系统性红斑狼疮患者中进行同种异体间充质干细胞移植可改善疾病活动度、改善血清学标志物并稳定肾功能[7、8、9、10]。

一项涉及81名中国活动性和难治性狼疮性肾炎患者的研究报告称，60.5% (49/81) 的患者在接受人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 移植的12个月就诊期间实现了肾脏缓解，并且49名缓解患者中有11名（22.4%）在12个月结束时出现肾脏复发[11]。在对3名接受同种异体间充质干细胞治疗的IV级狼疮性肾炎患者进行的研究中也获得了类似的发现。两名患者有早期、持久和实质性的完全缓解，而第三名患者实现了部分缓解，这使得药物剂量减少了50-90%。在治疗后的第一个月，蛋白尿水平显着改善，并且在9个月的随访期间持续改善[12]。

已注册临床试验检测间充质干细胞在肾脏中的功效

图源来自：干细胞：肾脏疾病的潜在治疗选择

结论

无论使用何种来源或方法，例如胚胎干细胞、诱导多能干细胞、间充质干细胞或肾干/祖细胞，人们普遍认为，使用干细胞疗法作为肾脏疾病的临床可行替代方案存在巨大希望。使用各种细胞来源的干细胞治疗各种肾病的临床研究进展已经证明了在急性肾损伤、糖尿病肾病和慢性肾脏病等中恢复正常肾功能的巨大希望。

参考文献：

[1].Ilic D, Ogilvie C. 简明回顾：人类胚胎干细胞——我们做了什么？我们在做什么？我们去哪？干细胞（俄亥俄州代顿）。2017；35：17-25。

[2].Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. 间充质干细胞在健康和疾病中的作用。Nat Rev Immunol。2008；8:726–36。

[3].Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. 间充质干细胞临床试验：更新。细胞移植。2016；25:829–48。

[4].Tgel FE, Westenfelder C. 急性损伤后的肾脏保护和再生：干细胞治疗的进展。Am J 肾脏病。2012；60:1012-22。

[5].Nassar W, El-Ansary M, Sabry D, Mostafa MA, Fayad T, Kotb E, Temraz M, Saad AN, Essa W, Adel H. 脐带间充质干细胞衍生的细胞外囊泡可以安全地改善慢性肾脏疾病的进展。生物材料研究。2016；20:21。

[6].Packham DK、Fraser IR、Kerr PG、Segal KR。糖尿病肾病中的异体间充质前体细胞 (MPC)：一项随机、安慰剂对照的剂量递增研究。电子生物医学。2016；12：263-9。

[7].Wang D，Li J，Zhang Y，Zhang M，Chen J，Li X，Hu X，Jiang S，Shi S，Sun L. 脐带间充质干细胞移植治疗活动性和难治性系统性红斑狼疮：一项多中心临床研究。关节炎水库。2014;16:R79。

[8].孙立、王D、梁杰、张H、冯X、王H、华B、刘B、叶S、胡X、徐W、曾X、侯Y、Gilkeson GS、Silver RM、卢L、施S . 脐带间充质干细胞移植治疗重度难治性系统性红斑狼疮。关节炎大黄。2010；62：2467–75。

[9].Wang D, Zhang H, Liang J, Li X, Feng X, Wang H, Hua B, Liu B, Lu L, Gilkeson GS, Silver RM, Chen W, Shi S, Sun L. 同种异体间充质干细胞移植在重症和难治性系统性红斑狼疮：4 年经验。细胞移植。2013；22：2267–77。

[10].Liang J, Zhang H, Hua B, Wang H, Lu L, Shi S, Hou Y, Zeng X, Gilkeson GS, Sun L. 同种异体间充质干细胞移植治疗难治性系统性红斑狼疮：临床试验研究。安瑞姆迪斯。2010；69：1423-9。

[11].Gu F, Wang D, Zhang H, Feng X, Gilkeson GS, Shi S, Sun L. 同种异体间充质干细胞移植治疗对常规治疗无效的狼疮肾炎患者。临床风湿病。2014；33：1611-9。

[12].Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. 异基因间充质基质细胞移植治疗狼疮肾炎的治疗潜力。狼疮。2018；27：2161-5。