儿童胃肠道巨细胞病毒感染研究进展

巨细胞病毒(CMV)感染是比较常见的儿童病毒感染之一，其分先天性感染、围生期感染和后天性感染，为机会性感染，儿童尤其是婴幼儿免疫功能尚未完善，因此属于易感人群，该病毒在儿童中危害极大，而其消化道感染的临床表现往往不够典型，故容易引起误诊漏诊。本文就儿童胃肠道CMV感染进行以下综述，以加强儿科医师对此疾病的认识。

CMV是发达国家儿童先天性感染的较常见病因，影响0.1%～2%的活生婴儿。大多数先天性CMV感染儿童(大约85%～90%)在出生时没有临床表现[1]，原发性和非原发性感染组之间新生儿疾病的严重程度差异无统计学意义[2]。CMV已被公认为免疫功能低下的宿主，即机会获得性感染，如获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)患者[3-4]，而CMV感染亦是实体器官和干细胞移植受者发病和死亡的重要原因[5]。但也有报道CMV感染亦发生在免疫功能正常成人身上[6]，但此类患者是活动量相对较少的城镇居民而且有劳累病史，导致一过性免疫功能下降。在成人中，免疫功能低下患者的CMV感染往往表现为胃肠道并发症。结肠是下消化道感染最常见部位，而食管和胃是受影响最严重的上胃肠道的常见部位[7-8]。CMV感染是导致溃疡性结肠炎重要因子已被认可50年[8]。

2.1HIV患儿胃肠道感染 CMV感染无明显季节性,一年四季均可发病[10]。在正常宿主中，原发性感染通常是亚临床的，CMV是一种机会性病原体,较年长的具有良好免疫能力的儿童或成人患者感染病毒通常不诊断，原发感染CMV后，像其他疱疹病毒一样，潜伏在宿主体内，并且可以在生命的后期重新激活[11]。CMV是一种DNA病毒，由于感染的细胞肿大，并具有巨大的核内包涵体，亦称细胞包涵体病毒。CMV可以在几种细胞类型中潜在形式存在，这些细胞主要是骨髓祖细胞，单核细胞。在潜伏在几个器官或组织中，尤其在结肠最常见[12]。宿主免疫反应对控制CMV感染至关重要，细胞免疫，尤其是自然杀伤细胞、干扰素，在原发性感染阶段和长期控制感染中发挥重要作用。因此，CMV感染的临床表现一般是缺失的，临床表现不明显，但当机体免疫功能下降时就表现出来了。在美国CMV感染的成年人患者最常见是患有艾滋病。然而，在一项大型研究中人类免疫缺陷病毒(HIV)感染儿童，只有9%有CMV疾病的证据[13]。CMV感染是艾滋病患者下消化道出血的最常见原因，无腹泻的出血可能是CMV结肠炎的最初表现[14]。Dolgin 等[15]描述了1例艾滋病患儿的CMV肠炎，导致大面积出血和致命的小肠梗阻，其在剖腹手术中发现，沿整个小肠有中央溃疡的黄色斑块，其中每一个都有中心溃疡，每个最终导致局部变窄，导致难治性小肠梗阻。其中一个病变的活检证实了许多具有典型巨细胞包涵体的细胞。Smith等[16]报道了2例由于CMV小肠结肠炎伴有HIV感染而广泛贫血的婴儿。

2.2坏死性小肠结肠炎(NEC) 一般儿科医生和专家都认识到CMV感染的全身和胃肠症状的重要性。NEC，一种急性炎症性肠道坏死，主要影响早产儿极低出生体重儿。其最常见的症状包括腹泻(通常是血便)，发热以及符合NEC的临床表现，国外有报道[17]，CMV导致儿童NEC的发生，且年龄均发生在3个月以下的患儿，其在剖腹手术期间获得的回肠活检标本显示广泛的CMV包涵体和CMV阳性的免疫过氧化物酶染色。而Omarsdottir 等[18]报道61例NEC患者中有57例中检测出CMV相关抗原。故CMV是导致NEC的重要危险因子。NEC是一种多发疾病，发病机制尚不清楚[19]，肠不成熟，肠道菌群定植、肠内营养和肠缺血引起严重的肠道炎症反应，导致肠上皮损伤，腔内容物易位和全身炎症反应的诱导[20]，在NEC中，CMV可感染肠上皮并引起感染,CMV核酸和蛋白质也可能被外泌体或有缺陷的CMV颗粒在羊水或母乳中传递到肠黏膜，在后一种情况下，外泌体将会产生可能被编码成蛋白质的RNA[21]。但是，由于没有传染性的DNA被送到目标细胞，感染就不会被建立。病毒多肽在免疫系统中产生的结果可能会在缺乏裂解感染的情况下引发严重的炎症。 Omarsdottir 等[21]在61例NEC患儿，自发肠穿孔(SIP)或相关手术并发症的70例肠道标本中发现，CMV的标本含有较高5-脂氧合酶(5-LO)表达，这导致产生白三烯B4(LTB4)，LTB4是一种强大的炎症介质，可以进一步驱动肠道炎症。 因此，炎症本身会提供一个微环境，有利于激活潜在的CMV(如果存在的话)，这可能加剧炎症[22]。

2.3结肠狭狭窄和肠穿孔(SIP) Unlüsoy等[23]报道1例30周的早产新生儿，因空肠狭窄导致患儿反复呕吐、腹胀最终死亡，经肠活检病理诊断提示含有巨细胞包涵体。Marseglia等[24]亦报道1例足月新生儿，导致NEC并引起狭窄，肠道狭窄的机制尚未清楚。CMV破坏肠肌丛可能导致肠狭窄[25]。SIP和NEC有不同的病理特征，NEC的特征是出血性缺血性坏死，炎症和细菌过度生长，SIP引起局灶性穿孔，结肠是最常见的穿孔部位，其次是回肠，有时与肌层坏死相关[26]。 CMV可以感染上皮细胞和平滑肌细胞，这可能在导致坏死和肠穿孔的溶解性感染中起作用。 CMV诱导的下调连接蛋白43(一种重要的间隙连接组分)可能损害间隙连接功能[27]和破坏屏障完整性导致SIP。

2.4炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD) IBD是一种慢性、复发性的肠道炎症性疾病;IBD患者由于营养不良及使用免疫抑制剂等原因,感染CMV的风险明显增加，1961年Powell等[28]首次报道IBD合并CMV感染的病例，此后研究CMV和IBD的复杂关系越来越多，中、重度溃疡性结肠炎(UC)患者以及UC急性发作期，往往用激素治疗，导致患者免疫力下降，易出现感染等并发症，并使得CMV激活[29]。IBD患者由于自身异常的免疫反应，且治疗过程中常使用激素和免疫抑制剂，肠道炎症水肿影响营养物质的吸收，导致CMV对炎症性黏膜的趋化作用以及肠道组织表面粗超[30]，这一系列因素结合起来，导致IBD患者CMV定向感染。欧洲克罗恩的指导方针和2014年度的结肠炎组织[31]建议：克罗恩病“筛检”CMV感染，在开始治疗之前没有必要。免疫调节剂治疗急性激素抵抗性结肠炎患者，在增加免疫调节剂治疗之前应该将CMV感染排除在外，CMV筛查优选通过组织聚合酶链反应(PCR)或免疫组织化学，在全身性CMV感染的情况下，必须停止免疫调节剂治疗。目前CMV感染对IBD患者预后的影响尚不明确,Delvincourt 等[32]对于110例住院IBD患者的研究，评估了CMV感染对患者疾病复发情况的影响及抗病毒治疗对潜伏CMV再激活的患者病情的影响,结果显示CMV的激活不会影响IBD的复发。Maconi 等[33]报告了38例活动性IBD感染CMV患者的长期预后，其中13例接受了抗病毒治疗，在活动性结肠炎和CMV感染的IBD患者,尤其是UC和难治性IBD患者中应用抗病毒治疗对患者的长期预后有有益作用。

2.5关于CMV慢性腹泻 国内学者郝理华等[34]报道，年龄越小,CMV感染所致的慢性腹泻的比例越大，同时伴有继发性乳糖不耐受，因为慢性腹泻的发病与CMV活化有一定关系,活性物质可引起肠道细胞凋亡,肠道糜烂、出血、肠道黏膜破坏，年龄越小免疫功能越差，故CMV感染概率越大，故对于慢性腹泻患儿应该做CMV相关检查。

2.6Ménétrier病(MD) MD是一种特殊类型的胃炎，临床罕见，表现为上腹部痛如溃疡，饭后可缓解。食欲减低，恶心常见,其特征在于肥厚的胃褶皱和通过胃黏膜的显著蛋白质损失。Hong 等[35]报道1例先前健康的22个月男孩患有MD，最初被怀疑患有嗜酸细胞性胃肠道疾病。 然而，最终他通过使用PCR和胃组织检测CMV DNA证明MD与活动性CMV感染相关而最终得到证实。

Iwamuro等[36]研究认为，CMV引起的胃肠道受累在内镜检查无特异性，黏膜溃疡最常见。CMV相关胃肠疾病的发病机制是黏膜下血管炎，血栓形成，局部缺血导致溃疡，肠壁增厚和偶然的坏疽或穿孔。Goodman等[37]提出CMV可能成为穿孔因素的两种机制。结肠上皮的病毒感染可能导致黏膜糜烂和溃疡，肉芽组织的继发感染和进一步的溃疡，最终导致穿孔。另一种机制可能是先前存在的溃疡中肉芽组织的CMV感染，引起炎症恶化，进一步溃疡并最终穿孔。 Michalopoulos等[38]认为固有肌层纤维中存在广泛的CMV包涵体，明显导致肌肉细胞坏死和穿孔。

在“CMV胃肠疾病”的情况下，定义包括来自上下胃肠道的临床症状，内镜检查的宏观黏膜病变的发现，以及胃肠道组织检查样品中CMV感染的证据[39]。CMV感染的金标准是组织学检查发现有典型的核内包涵体或阳性免疫组织化学染色发现CMV[40]，这些定义主要是针对移植人群诊断的，但可能不适用于新生儿人群。特别是对于没有开腹手术的早产新生儿进行内镜检查和取得活检标本是不可行的。然而，评估NEC手术患儿肠道活检标本是否有CMV肠炎可能是有意义的。免疫功能低下患者的CMV感染肠炎的诊断通常由病理学结果诊断， 这些溃疡的显微镜检查特征性地揭示了含有大细胞的炎症和肉芽组织，其中细胞核显示典型的CMV包含物[41]。通过免疫组织化学方法，原位杂交和PCR进一步促进诊断。血清学不足以及时诊断CMV感染，CMV IgM抗体的缺乏不能排除CMV感染。在HIV抗体阳性患者中，潜在的免疫缺陷使活动性CMV感染的血清学诊断不可靠[42]。不仅是HIV感染患者，某些免疫功能低下的患儿机体未能产生足够IgM亦未能检测其抗体[43]。所以，在临床中最初的血清学检测是阴性的，并不排除CMV感染。因此，对于HIV阳性患者的CMV感染，特别是当CD4水平低时，应该进行PCR。有研究表明CMV激活时pp65抗原在6～24小时内表达于外周淋巴细胞、单核细胞、多型核白细胞和血管内皮细胞，是CMV活动的感染指标，其与患者尿中PCR拷贝呈正相关性,pp65检测目前被认为是诊断活动性CMV感染的“金标准”之一[44]。但Hardie等[45]研究认为CMV载量在全血中对于预测和评估CMV疾病比pp65抗原血症更可靠。

早产儿是免疫功能低下的宿主，早产儿可以从其CMV血清反应阳性的母亲的母乳中获得CMV。产后CMV感染可能无症状，但婴儿可能发展为肺炎或败血症综合征。Hamprecht等[46]研究了CMV血清阳性母亲的CMV传播给接触母乳的早产儿，约96%的血清阳性母乳喂养母亲在其母乳中选择性地重新激活CMV，在新生儿群体中获得CMV感染的发生率为22%。我国学者研究认为[47]母乳期CMV的再激活具有很高的发生率,并能通过母乳传染给婴幼儿,并随着喂养时间的延长而使婴儿的感染风险增加,3个月达到感染峰值,1个月内进行干预可有效降低婴儿CMV感染的风险。Friis等[48]研究表明在-20 ℃下冷冻母乳减少CMV感染的感染，但此研究没有提及这些母乳具体冷冻多长时间适宜，所以此研究不够圆满。

一般来说CMV感染首选更昔洛韦，其为首个批准应用的抗CMV药物，诱导期间5 mg/kg每12小时1次，持续2周，维持阶段5 mg/kg每天1次，持续2～8周。Bar-Meir等[49]分析28例诊断CMV感染合并有胃肠道症状的儿童患者，28例患者中只有11例接受更昔洛韦治疗，除2例极早产婴儿外，所有患者均存活，并消除胃肠道疾病。由于CMV感染引起坏死性小肠结肠炎的确切证据需要获取肠道组织，因此可能会导致该实体的诊断不足，虽然这里介绍的婴儿临床改善与更昔洛韦治疗暂时相关，但总体来说CMV感染首选还是更昔洛韦治疗，具体干扰素治疗CMV有没有更好的效果目前为止未见有过多的前瞻性研究,但更昔洛韦用药期间注意监测肝功能以及中性粒细胞，必要时可用集落刺激因子提高白细胞，应用更昔洛韦治疗时，建议行药物浓度测定，有人研究血药达到40～60 μg/ml[50]，才能起到较好治疗效果。其他的伐更昔洛韦以及磷甲酸，亦可作为更昔洛韦替代品[51]。合并胃肠道穿孔或肠狭窄肠黏连患者一般需要手术治疗，但术后患者生活质量总体不好，总体病死率较高[52]，在报道，更昔洛韦治疗CMV相关早产儿病毒血症引起NEC的临床改善和消失[53]。尽管抗病毒药物有很大的发展治疗空间，一些未知的问题依然存在。目前没有证据表明无症状先天性CMV感染抗病毒治疗有好处，因此无症状婴儿不应接受抗病毒治疗。

综上所述，儿童胃肠道CMV感染临床表现是多种多样的无特异性，有的甚至是很隐匿，其对儿童器官造成严重损害，严重影响儿童生长发育，故早诊断早治疗是该病预后的关键。

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