包装密封性验证（CCIT）怎么做？

首先，我们来看下国内外针对包装密封性验证都有哪些法规和指导原则，具体如表1：

表1.国内外密封性检测法规和指导原则

机构

FDA

2008:包装系统密封完整性测试工业指南

明确指出在无菌药品稳定性考察阶段可以使用密封性测试方法代替无菌检测方法。

USP‍‍

《美国药典》( USP) 〈1207〉

完善的密封性测试指导文件。

欧盟‍‍

2020:欧盟 GMP 附录1 的无菌药品；附录 15 的确认与验证‍

明确在最终处理阶段应采用经验证的方法对产品进行密封。

NMPA

GMP 指南：附录无菌药品第 77 条

详细介绍了密封性验证的方法种类，验证内容，方法优劣等。

NMPA-CDE

2020:化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）

简要介绍了密封性验证研究，方法熔封的产品( 如玻璃安瓿或塑料安瓿) 应当做 100% 的检漏实验。

其次，参考《无菌制剂容器密封完整性检测技术和相关法规研究进展》文献，分享目前国内外使用的密封性检测技术和优缺点，具体如下

表2.国内外密封性检测技术

表3.国内外密封性检测技术优缺点分析

我们再来分析一下不同包装使用的工艺、密封性关注点，适用的密封性检测技术，具体见表4.

表4.国内外不同包装密封性生产工艺及关注点

玻璃输液瓶

洗、烘、灭菌、灌装、加塞

主要是胶塞密封问题，检测方法可选色水法、高压放电法、气泡释放法、高压放电法、压力衰减法、真空衰减法、激光顶空分析法（无色玻璃、充N2/CO2）

玻璃安瓿瓶

洗、烘、灭菌、灌装、熔封

主要是安瓿熔封问题。检测方法可选色水法、高压放电法、压力衰减法、真空衰减法、激光顶空分析法（无色玻璃、充N2/CO2）

玻璃西林瓶

洗、烘、灭菌、灌装、冻干、加塞

主要是加塞密封问题，检测方法可选压力衰减法、真空衰减法、激光顶空分析法（无色玻璃、充N2/CO2/抽真空）

塑料软袋

注塑、制袋、洗灌封

主要是袋体质量、封口问题。检测方法可选高压放电法等。

塑料可立袋

注塑、制袋、洗灌封

主要是袋体质量、封口问题。检测方法可选高压放电法。

塑料安瓿

BFS，一体成型吹灌封

主要是安瓿质量和封口问题。检测方法可选高压放电法，真空衰减法等。

预灌封注射器

无菌注射器中加注药液后密封

主要是胶塞密封性问题。检测方法可选压力衰减法、真空衰减法。

通过前面法规和包装特点的分析，我们现在来讨论包装密封性验证怎么做？

一、熔封设备密封性验证

包装灌装药液前的密封性质量，需要通过设备验证和包装质量抽检、以及结合后续灌装药液的密封性验证进行控制。对于熔封的产品，必须做100%的密封性检测，目前国内的做法是安瓿类都按此要求执行了，但塑料输液袋类产品则擦了法规的边，多数没有进行100%密封性检测。

熔封设备的验证，属于设备3Q确认中的内容，主要通过对设备熔封参数进行风险评估、设计参数范围、检验袋体质量进行验证、根据结果确认密封性是否合格，验证后建立设备熔封的参数和袋体检测标准、抽样频率等。

二、包装产品密封性验证

包装灌装药液后的密封性质量，是包装密封性验证中的核心。根据国内外密封性法规要求，首选确定性密封性检测方法（高压放电法、激光顶空分析法、质量提取法、压力衰减法、真空衰减法），这些方法均是定量型检测方法。当这些方法的灵敏度也无法达到产品最大允许泄露限度水平（该值一般为0.1~0.3μm，多数确定性方法都达不到）时，就需要增加微生物挑战法来证明物理法确实不差于微生物挑战法的灵敏度。

包装产品密封性验证的内容包括专属性、灵敏度、重复性、准确度、耐用性和稳定性考察。更详细的要求，在日常思考048：从《中国药典》征求无菌产品包装系统密封性研究指导原则中，我们看包装完整性评估什么方法最佳？中（CPC意见稿）已有阐述。

1、专属性：采用阳性样品、阴性样品、易混淆样品进行盲检，可以确定该密封性检测方法是否能很好区分泄露产品。

2、灵敏度：采取不同泄露孔径的阳性样品，和阴性样品一起接受密封性检测方法的检测，看该方法能有效检测出的泄露孔径是多少？需要特别关注的是阳性样品的制备方法同样需要通过验证。如激光打孔，需要对孔径准确性进行资质确认；毛细管填埋，需要对毛细管孔径进行资质确认，对填埋后密封可靠性进行确认等。具体怎么确认？不是本文阐述的重点，可以参阅PDA TR86。

3、重复性：采用多批次的阳性样品和阴性样品，由不同的操作人员进行密封性检测，确认方法是否可以有效检出相同的、准确的阳性检出率。

4、准确度：方法基本同专属性，在已知无泄漏的阴性样品中加入一定数量的阳性样品，采用密封性方法进行检测，看是否能准确检出阳性样品。

5、耐用性：这一项是大多数密封性方法易被忽略的部分。主要是针对相同原理的不同品牌设备、以及该原理关键检测参数波动下，方法能否准确检出阳性样品的能力。如高电压放电法，需要考虑不同品牌设备、同产品导电率波动、测试电压波动、产品表面带水的影响等。

6、稳定性：产品方法建立后，需要考察在产品稳定性期间，多次检测的稳定性。一般产品效期首次和末次采用无菌检测，其他时间点根据需要都可以采用密封性验证的方法替代无菌检测。

完成以上包装产品密封性验证后，需要形成报告，证明所选方法能用于产品密封性检测，替代破坏性的无菌检测技术。

三、运输期间样品的密封性

产品运输验证过程中，一般要对样品的密封性进行检测，以确认运输挑战期间产品包装系统完整性不受影响。

以上就是开展包装系统密封性验证的基本思路和方法，虽然没有列出具体的操作要求，但只要用心思考，验证都是一个套路，不是什么难题。

撰稿人 | Tiger hyh

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发