​关注疗效一致性

加拿大的官方的Drugbank数据库，明确列出NTIDs目录，其中包括奥沙利铂等多种抗肿瘤药物。在美国国家生物信息中心数据库中（NCBI Bookshelf）对奥沙利铂的检索，也发现有这样的描述：奥沙利铂的治疗指数较窄，最常影响造血系统，神经系统和胃肠道副作用。

国内外临床指南以及乐沙定产品说明书中也明确建议定期进行血液学检查，神经系统检查以评估急性或慢性奥沙利铂引起的药物不良反应，并据此调整药物剂量和治疗计划。

例如：在治疗后出现较为严重的血液学毒性，应适当推迟下一周期治疗，直到血液学指标恢复到可接受的水平。在奥沙利铂初次治疗前和其后每个周期前要进行含有白细胞分类计数的全血细胞计数检查并全程进行动态监控。

当出现严重/威胁生命的不良反应时，必须适当降低奥沙利铂临床应用剂量或者停用奥沙利铂直至症状改善或消除，以确保患者用药安全，可见奥沙利铂的临床用药的安全性需要得到充分关注。

针对NTIDs，一些国家的药物监管机构通常会进行严格的药物上市评审机制，其仿制药上市需要开展以药动学参数为主要终点指标的生物等效性研究。

我们国内药物监管机构也开始重视NTIDs，相关部门也已经组织起草了《窄治疗指数药物生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）》。并于2020年8月3日发布，向社会各界公开征求意见。

2）中国真实世界研究数据揭示：不同的奥沙利铂存在临床不等效现象

仿制药的一致性评价，主要基于药剂学效应与生物学效应，当仿制药与原研药具有药学等效和生物等效时，就认为二者具有治疗等效。对于普通注射剂药物，一致性评价甚至没有生物等效的验证。

对于通常的药物经过一致性评价后推测临床等效是科学的，但是临床实践中发现对于NTIDs，往往会出现不一样的结果。因为NTIDs，制备工艺，辅料，包材等等微小的变化在一致性评价时并不能体现出来，但在临床上可能就有差异，因此需要更多的真实世界的探讨，原研和仿制药的疗效一致。

2019年5月，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。其中真实世界证据所支持的一项重要工作就是上市后药物再评价。

有一项由中国肝癌临床登记调查协作组（CLCS）发起的肝癌真实世界研究的数据非常有价值。该项研究旨在通过回顾性分析真实世界中奥沙利铂为基础的化疗方案治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的临床数据，非常有助于作为药品再注册相关的安全性数据支持，并了解真实世界中奥沙利铂治疗晚期肝细胞癌的疗效和患者特征。

该研究共入组了25家中心的432例以奥沙利铂/氟尿嘧啶为基础的化疗方案的局部晚期或转移性HCC患者。针对奥沙利铂不同品牌进行分析，其中189例是以奥沙利铂（原研药）为基础化疗方案的局部晚期或转移性HCC患者，其余为奥沙利铂仿制药为基础的化疗方案。

在本真实世界证据中，以原研药为基础化疗方案的安全性事件发生率（16.93%）及3-4级安全性事件（除肝脏相关毒性）发生率（2.65%）相比于奥沙利铂（包含仿制品）为基础化疗方案的发生率（32.87%）及3-4级安全性事件发生率（4.86%）较低，以原研药为基础化疗方案的3-4级肝脏毒性发生率（2.15%）相比于奥沙利铂（包含仿制品）为基础化疗方案的3-4级肝脏毒性发生率（4.19%）较低。

这组真实世界的数据揭示了一个典型的奥沙利铂临床不等效案例。对于窄治疗指数药物，仅仅药剂学等效，而无生物等效性数据，可能会产生临床不等效现象。这对如何评价一个药物的等效性提供了一些新的证据和思路，疗效的差异其实很难通过临床专家通过个案去发现，因为患者及治疗的个体化差异非常大，医生对于药物的品牌选择至关重要。

通过真实世界研究，我们会清晰的发现临床不等效现象是否发生，以及是否会带来的不同临床获益，尤其是对于“窄治疗指数药物”。有关研究数据确实也证实：同一化学名的窄治疗窗药物的临床替换可能会带来潜在的治疗风险，对于癌症患者来说，这种风险将甚至可能导致治疗失败，如何确保“疗效”一致性，确实需要不断探索。

国家“健康中国2030”战略已经为我们的公共卫生事业改革指明了清晰的目标和方向，癌症需要通过各方的努力转变成为一个慢病去管理，癌症的治疗需要达到“同质化”，这就要求除了医患共同努力之外，癌症治疗药物的不断创新，科学的监管体制确保药品质量“同质化”也尤为重要，这种“同质化”其实更应该从临床疗效的“同质等效”出发。

基于以上浅析，对于奥沙利铂这类NTIDs药物，需要秉持更科学，更客观的态度去对待。NTIDs药物的一致性评价需要考虑临床疗效差异的反馈，结合真实世界研究的相关数据对此类仿制药的审评不断完善标准，以最终可以实现这类药物的真正的“同质等效”，从而确保临床用药的安全以及最大限度造福癌症患者。

李苏

中山大学附属肿瘤医院临床研究部/临床试验机构办公室主任、I期实验室主任

2011年7月10日-2012年7月11日赴美国Washington University, Seattle Childrens’Hospital进行药物代谢研究进修。主要研究方向为抗癌药物的I期临床试验和抗癌药物的临床药理工作。并任广东药学会理事，中国药学会成员等职位。

精通抗肿瘤药物药理学和临床药理学的基本理论、专业知识和技术，对抗癌药物的临床试验的设计、实施、总结以及抗癌药物的临床药理，在临床应用形成独特的优势，同时协助解决抗癌药物剂量浓度及药效之间的关系，以及药物与药物之间的相互作用与临床药理问题和最新的抗肿瘤药物的个体化给药。从1998年至今已承担多项国内、国外多个 I类新药的临床研究，包括PD-1等产品。承担多项目国家级省级科研项目, 发表文章30余篇。

来源：同写意（ID：ongxieyi）返回搜狐，查看更多