WGS临床效用高于WES（罕见病基因检测）

发表者：窦肇华 人已读

一、概述

在过去的10年中，使用全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)作为疑似遗传疾病患者的一线诊断检查，已经迅速转变。与基因panel和染色体微阵列(CMA)等传统基因检测相比，越来越多的WES和WGS在罕见病(RDs)中的研究表明，通过更全面地基因检查，可以提高诊断率。再加上发现新基因以建立基因型和表型之间的因果关系的能力更高，WES和WGS在阐明RDs的病因方面有更大的可能。WES或WGS有可能成为替代CMA的一线诊断检测。

研究者对2011-2021年31个国家/地区涉的50,417 名先证者的161项研究进行了Meta分析，发现WES和WGS 的诊断率相似；队列内比较表明，WGS的诊断率是WES的1.2倍。研究发现，WGS比WES能发现更多的新基因，但意义不明变异率(VUS)则无差异。在高质量研究中，WGS的临床效用高于WES。WGS有望在临床环境中得到更广泛的应用。

随着遗传信息的数量和复杂性的增加，意义不明确变异(VUS)的数量及其临床相关性的相关不确定性也在增加，阻碍了其在临床环境中的广泛应用，随着最新发布的临床基因组非编码区变异的解读，以及测序成本的下降，WGS最终将在临床中取代WES和其他基因检测。

二、WES和WGS的诊断率

WES的综合诊断率为0.38，质量上高于WGS (0.34)，但两者间的差异无统计学意义(,p=0.10)。在队列中比较了WES和WGS，WGS诊断的几率是WES的1.2倍。总体而言， WGS的综合临床效用(0.61)高于WES (0.48)。

三、讨论

更多研究文献中，强调了WES和WGS之间相似的诊断率，以及WGS比WES更高的临床效用。

WGS检测所有外显子和90%的基因组，提供了鉴定致病拷贝数和结构变异、重复扩增、非外显子调控和剪接变异的潜力。相反，WES仅检测外显子(约占基因组的1%-2%)，这限制了其检测CNV（拷贝数变异）和SV（基因结构变异）的能力。在当前Meta分析的高质量研究中，WGS的诊断率与WES的诊断率都没有显著差异。然而，对9项研究分析显示，WGS诊断的几率比WES高1.2倍。现有证据也表明，WGS能对WGS无法诊断的病例进行分子诊断。随着基因组非编码区变异的临床解释新发表的建议，将提高完全解释WGS鉴定的CNV的能力，反过来将导致新的诊断和发现新的疾病机制。

在过去的10年中，WES和WGS的成功应用，加速了新基因的发现速度，自2013年以来，新基因的发现几乎是传统方法,3倍。发现基因型和表型之间的因果关系，不仅有助于了解基因功能和调控，提高诊断成功率，有助于了解生物学机制，这可能有助于开发靶向和新型治疗方法。目前的Meta分析发现，与WES相比，WGS发现的新基因范围更广。

基因-疾病关联的建立有助于将VUS重新分类为可能致病的和致病的变异。尽管WGS比WES有更高的诊断潜力，且WGS研究发现的新基因范围更广，但WGS和WES之间的VUS率并无显著差异。重要的是，从2014年到2021年，VUS患病率呈下降趋势，每年下降1.3%。这可能是由于最近在基因组编码区和非编码区变异解释方面取得的进展，以及该领域知识的增长，以及临床医生和患者在建议的时间框架内，对数据进行重新解释和重新分析的积极投入，以实现新的诊断。

由于VUS报告有严重的异质性，因此，对这些结果的解释应谨慎。一些实验室报告的VUS可疑是导致患者表型的原因，而另一些实验室报告的VUS则位于候选基因中，不管该基因的功能是否已经确定，仍然需要实验室、临床医生、遗传咨询师、患者以及决策者达成共识，以避免伦理问题，获得更好的实践。

由于50%-75%的罕见病是儿童发病，以前分析也主要集中在婴儿和儿童身上。研究结果表明，无论使用WES还是WGS测序，婴儿和儿童的总诊断率都明显高于成人。目前的研究结果也表明，神经系统适应症患者的诊断率更高。重要的是，该Meta分析提供了经验证据，证明快速WES/WGS测序的诊断率明显高于非快速测序，说明通过快速返回结果，诊断急性临床患者的潜力更大。

目前的研究结果表明，WES和WGS通过不同类型的临床及其相关情况(包括但不限于监测、转诊专家、饮食和生活方式改变、住院、检查、手术和药物的指征或禁忌症)，对10项高质量的WES和WGS研究的亚组Meta分析显示，WGS (0.77)和WES (0.44)的临床效用有显著差异(p＜0.01)，加强了WGS在影响患者临床诊断方面，比WES更有潜力。

除了对患者临床管理和临床结果的影响外，WES和WGS的应用，通过避免不必要的手术和住院治疗，以及降低医疗成本，对卫生系统有经济意义。澳大利亚等国家进行了全面的经济评估，将WES和传统诊断方法进行了比较，结论是WES节省了成本，应该在诊断途径的早期应用。

目前的Meta分析是迄今为止，对WES与WGS的诊断和临床效用最全面的评估、分析显示，WGS和WES的诊断率相似，WGS比WES的临床效用价值更高。

根据原创基信源科资料编辑

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发表于：2023-06-22