NEJM：来自诺奖团队，CRISPR基因编辑治疗镰状细胞病临床结果发布

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

镰状细胞病（SCD）是一种常染色体隐性遗传疾病，是由表达β-珠蛋白的HBB基因的 A·T-to-T·A 点突变引起，突变导致β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替换成缬氨酸，进而导致红细胞形态异常，呈现镰刀型，因此也叫做镰刀状细胞贫血症。

镰状细胞病患者会出现包括贫血、严重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至过早死亡。异基因造血干细胞移植（骨髓移植）是目前唯一被FDA批准的治疗这种遗传疾病的方法，然而，骨髓移植费用巨大、配型极其困难，因此，绝大多数患者只能依赖频繁输血维持生命，不仅给家庭带来极大经济负担，患者的生活质量也很低。

近年来，基因编辑和基因治疗技术的崛起为彻底治愈这种严重遗传病带来了新希望。

2023年8月31日，圣裘德儿童研究医院等机构的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：CRISPR-Cas9 Editing of the HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease 的研究论文。

这项1/2期临床试验表明，由Intellia和诺华合作开发的CRISPR-Cas9基因编辑疗法OTQ923，在治疗重度镰状细胞病患者表现出了安全性和有效性。

成人血红蛋白（HbA）主要在出生后表达，其包含四个蛋白质亚基——两个β-珠蛋白和两个α-珠蛋白。β-珠蛋白基因突变会导致镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血。

但人类还要另一种血红蛋白亚基——γ-珠蛋白，它在胎儿发育期间表达，γ-珠蛋白与α-珠蛋白结合形成胎儿血红蛋白（HbF）。正常情况下，人类在出生后，BCL11A转录因子会抑制γ-珠蛋白的表达，从胎儿血红蛋白转换为成人血红蛋白。

近年来，有临床研究使用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除BCL11A转录因子来重新启动γ-珠蛋白表达，进而重新产生胎儿血红蛋白，替代有缺陷的成人血红蛋白，并显示出了显著的治疗益处。

在这项研究中，研究团队首先使用CRISPR-Cas9编辑来自健康供者的CD34+造血干细胞和祖细胞（HSPC）的HBG1和HBG2启动子，然后评估红系分化后代中胎儿血红蛋白免疫染色幼红细胞（简称F细胞）的比例，从中找到了效率最高的gRNA——gRNA-68。临床前研究显示，CRISPR-Cas9和gRNA-68编辑的CD34+ HSPC没有产生脱靶突变，并且在体外分化或异种移植到免疫缺陷小鼠后产生了高水平的胎儿血红蛋白。

接下来，研究团队进行了这项多中心、1/2期临床试验，试验对象是重度镰状细胞病患者，目的是评估该疗法OTQ923的安全性和不良反应。

在临床试验中，3名重度镰状细胞病患者在清髓预处理后接受了自体OTQ923疗法，并接受了6-18个月随访。随访期结束时，所有参与者均实现了细胞植入，并稳定诱导了胎儿血红蛋白（胎儿血红蛋白占总血红蛋白的百分比为19.0%-26.8%），胎儿血红蛋白广泛分布在红细胞中（F细胞占红细胞的百分比为69.7%-87.8%）。在随访期间，患者的镰状细胞病表现显著减轻，患者的血管闭塞事件显著减少。

该研究表明，使用CRISPR-Cas9干扰HBG1和HBG2基因启动子是诱导胎儿血红蛋白产生的有效策略。据悉，这是第二种使用CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗镰状细胞病的疗法，也是第一种靶向新靶点并使用冷冻保存的干细胞的疗法，有望增加此类疗法的可及性。

Intellia Therapeutics是由CRISPR基因编辑技术奠基人、诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的基因编辑治疗公司。

Jennifer Doudna教授

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2215643

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