综述丨从NamiRNA视角解读肿瘤发生的表观遗传学机制

撰写： 生信大师姐 来源：小张聊科研平台的“ i生信”公众号，微信公众号搜索“ i生信”即可关注/扫描关注见文末

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对肿瘤发生的机制进行探究，将有助于临床上肿瘤的预防和治疗，虽然目前已经存在各种致癌理论，但是关于肿瘤的发生、耐药性、复发和转移的潜在机制仍未全面解决。在这篇综述中，作者假设肿瘤是由于细胞身份丧失（Loss of Cell Identity ，LOCI。每种类型的细胞都有自己独特的地位，即为细胞身份，细胞身份是由特定稳态或应激状态下独特的基因表达模式所定义的独特的表型和行为）引起的，当正常细胞出错，就会获得不同程度的异常的转录组和蛋白组，从而导致细胞身份的丧失，最终转化为异质性的肿瘤细胞。在细胞身份丧失过程中，表观遗传调控发挥着重要作用，本文重点描述了表观遗传调控中的NamiRNA（Nuclear activating miRNA，核激活miRNA）—增强子—基因激活网络确定的细胞身份。文章标题：An epigenetic perspective on tumorigenesis: Loss of cell identity, enhancer switching, and NamiRNA network，DOI: 10.1016/j.semcancer.2018.09.004。

细胞身份、书签和细胞周期

人体中约有200种细胞类型，每一种类型的细胞都有自己独特的地位，即为细胞身份。对于一种单一类型的细胞，它们需要通过书签（ bookmarking）来保持其独特的细胞身份，这是通过细胞分裂传递基因表达机制的一种潜在机制，而揭示细胞身份的维持机制将有助于揭示由细胞身份丢失引发的肿瘤。

在细胞分裂过程中涉及两个关键的问题：（1）细胞如何在细胞周期中保持其独特的细胞身份；（2）细胞如何确保不会变成其他细胞。回答这两个问题需要引入两个概念：（1）NDR（Nucleosome-depleted regions，核小体缺失区域）：NDR可以通过为转录分裂因子提供结合位点来调节基因表达，提示NDR可能通过控制细胞类型相关基因的表达，以确保细胞身份的传递。即NDR负责激活细胞类型特异性基因，进而使得细胞可以保持自己的身份。目前NDR解释了细胞“如何忠于自己”的问题，但不能解释为什么细胞在有丝分裂后不会背叛自己，即谁负责关闭其他细胞类型特异性基因，特别是在细胞周期的S期（从启动DNA复制开始到DNA复制完成）？这里要引入第二个概念（2）NSR（Nucleosome Secured Regions，核小体安保区域）：核小体表现出细胞周期依赖性的波动，在S期产生核小体占据率高的区域。NSR既限制了其他组织特异性基因的表达，又剥夺了其他组织特异性的转录因子结合的机会。综上所述，NSR标记的启动子抑制了其靶基因的表达，而NDR标记的启动子则表

现出促进作用。且NSR标记了非自我基因，NDR和NSR协同作用实现了细胞身份的维持。

进一步的分析显示，NSR富含H3K27me3（组蛋白H3的第27个氨基酸上三甲基化），而缺乏H3K4me1（组蛋白H3蛋白的第4个赖氨酸残基发生单甲基化）和H3K27Ac（组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化），。与之相对的是，NDR则富含H3K27Ac和H3K4me1。H3K27ac是一种活性增强子标记物，而增强子有助于细胞身份的确定。因此，环境干扰可能会导致组蛋白修饰的紊乱，从而进一步扰乱NSR和NDR的选择性分布，最终在肿瘤发生过程中引发增强子的转换并改变细胞的特性。

细胞身份与细胞特异性增强子

增强子作为最经典的顺式调控元件之一，能够促进基因转录，而这种调控并不依赖于靶基因的位置和定位。增强子最显著的特征之一是其特殊的组织分布，这可能与增强子在维持细胞和组织特异性方面的功能有关。大多数超级增强子在某个组织或器官中处于非活跃状态，只有少数决定细胞身份的增强子被激活。然而，增强子在大多数肿瘤细胞中被异常激活，因此，超级增强子成为抗癌策略一个新的治疗靶点。超级增强子的激活可以触发全基因组的重编程，并促进关键的黑色素瘤生存基因的转录，用小分子抑制剂或短发夹RNA靶向增强子区域可以增加室管膜瘤鼠模型的存活率。因此，靶向增强子可能为缺乏已知基因驱动突变的癌症的药物发现提供可能的方向。

增强子通过调节不同组织中的组织特异性基因的表达，参与细胞命运的决定，通过改变增强子的活性，可以改变细胞的命运。活性增强子在正常细胞和肿瘤细胞之间的分布有明显的不同，肿瘤细胞往往会失去一些可以调控细胞命运决定的活性增强子，并获得一些可以控制细胞生长的活性增强子，这意味着增强子的转换与肿瘤的发展密切相关。此外，增强子转换可提高肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。异常的增强子转换会导致关键致癌基因的表达，并诱导细胞身份的改变，从而进一步将正常细胞转化为肿瘤细胞，了解肿瘤发生过程中增强子转换的分子机制可能为癌症治疗提供一种新的途径。

增强子转换主要是通过表观遗传调控来实现的，如组蛋白修饰、非编码RNA和染色质结构的改变。由于增强器转换对于改变细胞身份至关重要，那么关键问题是增强子转换的触发器到底是什么？

增强子和miRNA之间的相互作用

miRNA的表达具有时空特异性，越来越多的证据表明，miRNA的表达随器官或组织的不同发育阶段而不同。这些组织细胞特异性miRNA可能与细胞身份维持或细胞命运决定有重

要联系。如果组织特异性miRNA表达被抑制，则可能导致组织病变或癌变。那么，miRNA是否保持这种组织特异性模式来维持细胞的身份呢？事实上，已有报道表明，某些miRNAs与细胞命运或细胞身份维持相关，如miR-34a-5p。

在1871个注释的人类miRNA前体位点中，有1076个miRNA前体位点与相应的H3K27ac和H3K4me1标记的增强子区域部分或绝对重叠。那么mirna和增强子之间是否存在密切的联系？以及这两个调控元件在调节基因表达的过程中是如何合作的？以及它们在肿瘤发生中的潜在功能又是什么？

基于作者的前期研究基础（miRNA可以通过增强子激活基因表达），作者提出了NamiRNA调控网络来总结NamiRNA和增强子对基因表达的调控功能：NamiRNA作为增强子触发器，促进靶基因表达或细胞特异性基因转录。而表观遗传的紊乱，特别是NamiRNA—增强子—基因激活网络紊乱，是导致从正常细胞到细胞起源的癌症失去身份的原因。

写在最后

细胞在有丝分裂期间保持了它们的细胞特性，通常不能转化为其他类型的细胞。在这篇综述中作者提出，从同质正常细胞向异质癌细胞的转变需要三个先决条件：（1）失去细胞身份，（2）保留改变的细胞身份，（3）获得优势和致癌特性。这种细胞身份的丧失可能是由NDR和NSR的功能障碍以及细胞周期中NamiRNA—增强子—基因激活网络驱动的，而开发一种“细胞身份逆转药物”可能有助于产生更好的肿瘤治疗效果和克服肿瘤复发。

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