关于中心效应，看这一篇就够了（一）

当前，中国临床试验正处于高速变革的阶段。2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，意见中提出“允许境外企业和科研机构在我国依法同步开展国际多中心临床试验，及接受境外临床试验数据”。该意见的发布，为在我国开展多中心临床试验和参与国际多中心临床试验创造了前所未有的发展契机。在我国开展的药品和器械注册临床试验几乎都采用多中心设计，多中心试验加速了临床试验进度，大幅提高研究完成效率，同时相比单中心临床试验，多中心临床试验研究结论外推性更好。

但是，正如一枚硬币的两面，多中心临床试验在解决了入组效率和研究结论外推性问题之后，新的问题出现了，即中心效应。

什么是中心效应

由于各试验参与中心的基础条件、研究者执行研究方案的能力和行为以及所纳入受试者的特征等方面的异质性导致疗效在不同中心间不完全一致。这种因中心间的异质性造成不同中心间效应的差异，就是中心效应。

中心效应分为以下几类：无中心效应、有中心效应但无交互作用、有中心效应与定量交互作用、有中心效应与定性交互作用。

从下图中我们可以更直观的理解这4种类型的中心效应：

中心效应是怎么产生的

造成中心效应的原因很多，主要有来自参与中心的抽样随机误差以及源于参加临床试验的受试者、研究者和测量过程的病例选择性偏倚和测量性偏倚。例如对于需要植入医疗器械的临床试验，不同中心术者操作熟练程度等的差异可能造成中心间疗效不同。再比如不同中心医疗资源的差异，受试者基线水平、护理因素、伴随用药等的差异。这些不同中心间非处理因素上的差异都会对评价处理效应对疗效的影响造成不同程度的“干扰”。

如何处理中心效应

临床试验中的控制

对于中心效应的评价，涉及到2个问题，是否存在中心效应以及如何扣除中心效应的影响对疗效进行比较。

对中心效应的处理下面从临床试验的三个阶段（试验设计阶段、实施阶段、报告阶段）展开论述。

在试验设计阶段，需要对中心数量、各中心入组数进行综合考虑，避免个别中心病例数较多而产生显著的中心效应。另外，针对多中心临床试验的随机化，需要明确中心分层随机的适用条件，探索在控制多个分层因素随机的基础上控制中心因素实现方法。

在试验实施阶段：① 推进临床试验电子化管理系统（clinical trial management system，CTMS），提高多中心临床试验管理的效率，使中心间信息交流共享更便捷。推进源数据的电子化和电子数据采集系统（electronic data capture，EDC），提高数据采集的准确性与时效性，最终实现源数据的电子化采集、集中化的远程质控和源数据的核查工作。② 试验开始前对工作人员严格培训，要求各研究中心的研究者操作规范，评定量表（或治疗效果）时统一标准。③ 对于像影像学结果等较为主观的判定，可设中心实验室，安排相关人员统一读取结果。

在试验报告阶段：作为临床试验报告规范的扩展，制定多中心临床试验的报告规范，推荐以科学合理的方法评估、处理、解释中心异质性。倡导多中心临床试验在研究结果中报告分中心信息及病例数分配，监查、数据管理等试验质控方式，及主要疗效指标的分中心结果和中心异质性评价。