【诊疗方案】慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）

一、定义及疾病负担

慢阻肺是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状；其病理学改变主要是气道和（或）肺泡异常，通常与显著暴露于有害颗粒或气体相关，遗传易感性、异常的炎症反应以及与肺异常发育等众多的宿主因素参与发病过程；严重的合并症可能影响疾病的表现和病死率［ 5］ 。上述因素决定了慢阻肺存在明显的异质性。

慢阻肺是一种严重危害人类健康的常见病，严重影响患者的生命质量，是导致死亡的重要病因，并给患者及其家庭以及社会带来沉重的经济负担。2007年，钟南山院士牵头对我国7个地区20 245名成年人的调查结果显示，40岁及以上人群中慢阻肺的患病率高达8.2% ［ 6］ 。2018年，王辰院士牵头的“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国20岁及以上成人慢阻肺患病率为8.6%，40岁以上人群患病率高达13.7%，估算我国患者数近1亿 ［ 7］ ，提示我国慢阻肺发病仍然呈现高态势。根据全球疾病负担调查，慢阻肺是我国2016年第5大死亡原因 ［ 8］ ，2017年第3大伤残调整寿命年的主要原因 ［ 9］ 。世界卫生组织（WHO）关于病死率和死因的最新预测数字显示，随着发展中国家吸烟率的升高和高收入国家人口老龄化加剧，慢阻肺的患病率在未来40年将继续上升，预测至2060年死于慢阻肺及其相关疾患者数超过每年540万人 ［ 5， 10］ 。

二、病因及危险因素

引起慢阻肺的危险因素具有多样性的特点，宏观的概括为个体易感因素和环境因素共同作用。

（一）个体因素

1.遗传因素：慢阻肺有遗传易感性。α 1 -抗胰蛋白酶重度缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关 ［ 11］ ，迄今我国尚未见α 1 -抗胰蛋白酶缺乏引起肺气肿的正式报道。某些基因（如编码MMP12、GST的基因）的多态性可能与肺功能的下降有关 ［ 12, 13］ ，全基因扫描显示α尼古丁乙酰胆碱受体、刺猬因子相互作用蛋白（HHIP）等与慢阻肺或者肺功能相关 ［ 14］ 。国际慢阻肺遗传学联盟最新的研究 ［ 15］ 发现82个与慢阻肺有关的基因位点，不同的基因与慢阻肺的不同病理或临床特征关联，从遗传基因的角度支持慢阻肺存在异质性。

2.年龄和性别：年龄是慢阻肺的危险因素，年龄越大，慢阻肺患病率越高。慢阻肺患病率在男女性别之间的差异报道不一致，但是，有文献报道女性对烟草烟雾的危害更敏感 ［ 6， 16, 17］ 。

3.肺生长发育：妊娠、出生和青少年时期直接和间接暴露于有害因素时可以影响肺的生长，肺的生长发育不良是慢阻肺的危险因素 ［ 18, 19］ 。

4.支气管哮喘（简称哮喘）和气道高反应性：哮喘不仅可以和慢阻肺同时存在，也是慢阻肺的危险因素，气道高反应性也参与慢阻肺的发病过程 ［ 20, 21］ 。

5.低体重指数：低体重指数也与慢阻肺的发病有关，体重指数越低，慢阻肺的患病率越高。吸烟和体重指数对慢阻肺存在交互作用 ［ 22, 23］ 。

（二）环境因素

1.烟草：吸烟是慢阻肺最重要的环境致病因素［ 6, 7， 21］ 。与非吸烟者比较，吸烟者的肺功能异常率较高，第一秒用力呼气容积（FEV1 ）年下降率较快，死亡风险增加。被动吸烟也可能导致呼吸道症状及慢阻肺的发生。孕妇吸烟可能会影响子宫内胎儿发育和肺脏生长，并对胎儿的免疫系统功能有一定影响。

2.燃料烟雾：柴草、煤炭 ［ 24］ 和动物粪便等燃料产生的烟雾中含有大量有害成分，例如碳氧化物、氮氧化物、硫氧化物和未燃烧完全的碳氢化合物颗粒与多环有机化合物等。燃烧时产生的大量烟雾可能是不吸烟女性发生慢阻肺的重要原因。燃料所产生的室内空气污染与吸烟具有协同作用 ［ 23］ 。改用清洁燃料同时加强通风，能够延缓肺功能下降的速率，减少慢阻肺发病的危险度 ［ 25］ 。

3.空气污染：空气污染物中的颗粒物质（PM）和有害气体物质（二氧化硫、二氧化氮、臭氧和一氧化碳等）对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用，空气中PM 2.5 的浓度超过35 μg/m 3 时，慢阻肺的患病危险度明显增加 ［ 26, 27］ 。空气中二氧化硫的浓度可随着PM的升高而升高，且与慢阻肺急性加重次数呈正相关 ［ 28］ 。

4.职业性粉尘：当职业性粉尘（二氧化硅、煤尘、棉尘和蔗尘等）的浓度过大或接触时间过久，可导致慢阻肺的发生。职业环境接触的刺激性物质、有机粉尘及过敏原等可导致气道反应性增高，通过这一途径参与慢阻肺的发病 ［ 4］ 。

5.感染和慢性支气管炎：呼吸道感染是慢阻肺发病和加剧的重要因素，病毒和（或）细菌感染是慢阻肺急性加重的常见原因。儿童期反复下呼吸道感染与成年时肺功能降低及呼吸系统症状的发生有关 ［ 6， 21］ 。有学者观察到，慢性支气管炎增加发生慢阻肺的可能性，并可能与急性加重的次数和严重程度有关 ［ 29, 30］ 。

6.社会经济地位：慢阻肺的发病与患者的社会经济地位相关。室内外空气污染程度不同、营养状况等与社会经济地位的差异可能存在一定内在联系 ［ 6, 7］ 。

二、病因及危险因素

引起慢阻肺的危险因素具有多样性的特点，宏观的概括为个体易感因素和环境因素共同作用。

（一）个体因素

1.遗传因素：慢阻肺有遗传易感性。α 1 -抗胰蛋白酶重度缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关 ［ 11］ ，迄今我国尚未见α 1 -抗胰蛋白酶缺乏引起肺气肿的正式报道。某些基因（如编码MMP12、GST的基因）的多态性可能与肺功能的下降有关 ［ 12, 13］ ，全基因扫描显示α尼古丁乙酰胆碱受体、刺猬因子相互作用蛋白（HHIP）等与慢阻肺或者肺功能相关 ［ 14］ 。国际慢阻肺遗传学联盟最新的研究 ［ 15］ 发现82个与慢阻肺有关的基因位点，不同的基因与慢阻肺的不同病理或临床特征关联，从遗传基因的角度支持慢阻肺存在异质性。

2.年龄和性别：年龄是慢阻肺的危险因素，年龄越大，慢阻肺患病率越高。慢阻肺患病率在男女性别之间的差异报道不一致，但是，有文献报道女性对烟草烟雾的危害更敏感 ［ 6， 16, 17］ 。

3.肺生长发育：妊娠、出生和青少年时期直接和间接暴露于有害因素时可以影响肺的生长，肺的生长发育不良是慢阻肺的危险因素 ［ 18, 19］ 。

4.支气管哮喘（简称哮喘）和气道高反应性：哮喘不仅可以和慢阻肺同时存在，也是慢阻肺的危险因素，气道高反应性也参与慢阻肺的发病过程 ［ 20, 21］ 。

5.低体重指数：低体重指数也与慢阻肺的发病有关，体重指数越低，慢阻肺的患病率越高。吸烟和体重指数对慢阻肺存在交互作用 ［ 22, 23］ 。

（二）环境因素

1.烟草：吸烟是慢阻肺最重要的环境致病因素［ 6, 7， 21］ 。与非吸烟者比较，吸烟者的肺功能异常率较高，第一秒用力呼气容积（FEV1 ）年下降率较快，死亡风险增加。被动吸烟也可能导致呼吸道症状及慢阻肺的发生。孕妇吸烟可能会影响子宫内胎儿发育和肺脏生长，并对胎儿的免疫系统功能有一定影响。

2.燃料烟雾：柴草、煤炭 ［ 24］ 和动物粪便等燃料产生的烟雾中含有大量有害成分，例如碳氧化物、氮氧化物、硫氧化物和未燃烧完全的碳氢化合物颗粒与多环有机化合物等。燃烧时产生的大量烟雾可能是不吸烟女性发生慢阻肺的重要原因。燃料所产生的室内空气污染与吸烟具有协同作用 ［ 23］ 。改用清洁燃料同时加强通风，能够延缓肺功能下降的速率，减少慢阻肺发病的危险度 ［ 25］ 。

3.空气污染：空气污染物中的颗粒物质（PM）和有害气体物质（二氧化硫、二氧化氮、臭氧和一氧化碳等）对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用，空气中PM 2.5 的浓度超过35 μg/m 3 时，慢阻肺的患病危险度明显增加 ［ 26, 27］ 。空气中二氧化硫的浓度可随着PM的升高而升高，且与慢阻肺急性加重次数呈正相关 ［ 28］ 。

4.职业性粉尘：当职业性粉尘（二氧化硅、煤尘、棉尘和蔗尘等）的浓度过大或接触时间过久，可导致慢阻肺的发生。职业环境接触的刺激性物质、有机粉尘及过敏原等可导致气道反应性增高，通过这一途径参与慢阻肺的发病 ［ 4］ 。

5.感染和慢性支气管炎：呼吸道感染是慢阻肺发病和加剧的重要因素，病毒和（或）细菌感染是慢阻肺急性加重的常见原因。儿童期反复下呼吸道感染与成年时肺功能降低及呼吸系统症状的发生有关 ［ 6， 21］ 。有学者观察到，慢性支气管炎增加发生慢阻肺的可能性，并可能与急性加重的次数和严重程度有关 ［ 29, 30］ 。

6.社会经济地位：慢阻肺的发病与患者的社会经济地位相关。室内外空气污染程度不同、营养状况等与社会经济地位的差异可能存在一定内在联系 ［ 6, 7］ 。

三、发病机制、病理学表现及病理生理改变

（一）发病机制

慢阻肺的发病机制复杂、尚未完全阐明。吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与慢阻肺发病。多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症，包括巨噬细胞、中性粒细胞、以及Tc1、Th1、Th17 和ILC3淋巴细胞等。激活的炎症细胞释放多种炎性介质作用于气道上皮细胞，诱导上皮细胞杯状化生和气道黏液高分泌；慢性炎症刺激气道上皮细胞释放生长因子，促进气道周围平滑肌和成纤维细胞增生，导致小气道重塑；巨噬细胞基质金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶等引起肺结缔组织中的弹性蛋白破坏，Tc1淋巴细胞释放颗粒酶穿孔素损伤肺泡上皮、导致不可逆性肺损伤，引发肺气肿。此外，自身免疫调控机制、遗传危险因素以及肺发育相关因素也可能在慢阻肺的发生发展中起到重要作用。上述机制的共同作用导致慢阻肺的形成 ［ 31］ 。

（二）病理学表现

慢阻肺特征性的病理学改变存在于气道、肺实质和肺血管［ 32］ 。在中央气道表现为炎症细胞浸润，上皮损伤，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加。外周小气道病理改变包括：外周小气道（内径20分，推荐首选双支气管舒张剂联合治疗。对于血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl或合并哮喘的患者首先推荐含ICS的联合治疗。

6.慢阻肺稳定期药物治疗的随访及流程：对所有慢阻肺患者，都应建立“评估-回顾-调整”长期随访的管理流程。给予初始治疗后， 应注意观察患者对治疗的反应，重点评估呼吸困难和急性加重发生情况是否改善，然后根据情况调整治疗方案（图5）。在调整药物治疗前，需要评估患者的吸入技术、用药依从性和其他非药物治疗方法（包括肺康复和自我管理教育），识别任何可能影响治疗效果的因素并加以调整，考虑或升级、或降级、或更换吸入装置及药物，然后重复以上“回顾-评估-调整”管理流程。如果起始治疗的效果较好，则维持原治疗方案。如果起始治疗的疗效不佳，则先考虑其疗效不佳是呼吸困难没有改善还是急性加重发生率仍较高，然后针对性调整治疗方案（图5）。

在以改善呼吸困难为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LAMA或LABA单药治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至LABA+LAMA ［ 154］ ；如果升级后呼吸困难或运动受限未改善，可考虑更换吸入装置或药物。（2）对于使用ICS+LABA治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）在任何情况下，均应考虑其他原因导致的疗效不佳，如非慢阻肺引起的呼吸困难、吸入器使用不当或依从性差，同时应注意慢阻肺治疗具有“天花板效应”。

在以减少急性加重为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LABA或LAMA单药治疗后仍发生急性加重的患者，推荐升级至LABA+LAMA或ICS+LABA。合并哮喘的患者和近1年发生过1次急性加重且血EOS ≥300个/μl的患者建议升级到ICS+LABA治疗 ［ 155, 156］ ；对于近1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重的患者，血 EOS ≥100 个/μl时可考虑使用ICS+LABA治疗 ［ 157］ 。（2）对于接受LAMA+LABA治疗后发生急性加重的患者，根据血EOS 水平推荐以下2种方案：若血 EOS55%）。开始LTOT后，在60~90 d期间内，应对患者的疗效进行重新评估，以判断氧疗是否有效以及是否需要继续治疗。长期氧疗的目的是使患者在海平面水平，静息状态下，达到PaO 2 ≥60 mmHg和（或）使SaO 2 达到90%，以维持重要器官的功能，保证周围组织的氧气供应。同时也有新的研究证实，患者从运动训练中获益并不需要补充氧气来纠正SaO 2 降低。因此，对于慢阻肺患者，他们在休息时SaO 2 正常，但在运动过程中出现SaO 2 下降，可以在没有补充氧气的地方提供运动训练计划，便于在社区开展肺康复计划 ［ 172］ 。

3.家庭无创通气：家庭无创正压通气（hNPPV）治疗稳定期慢阻肺患者经历过一段时间的争论 ［ 173-176］ ，近期大样本临床对照研究证实，对于存在严重二氧化碳潴留（PaCO 2 ≥ 52 mmHg，pH值>7.30）的重度或极重度慢阻肺患者，hNPPV可以改善症状、降低住院需求和病死率 ［ 177-180］ ；尤其适合于合并阻塞性睡眠障碍的患者 ［ 181］ 。合理设置hNPPV的参数对疗效有显著的影响。采用降低二氧化碳水平（如PaCO 2 降低基础水平的20%，或者PaCO 2 降低至48 mmHg）的参数设置标准，或采用“高强度（high-intensity）”通气策略（吸气压滴定到20~30 cmH 2 O，1 cmH 2 O=0.098 kPa） ［ 182-185］ ，可以提高疗效。

4.疫苗接种：疫苗接种是预防相应病原体感染的有效治疗手段。流行性感冒（流感）疫苗接种可降低慢阻肺患者的严重程度和病死率。23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）接种可降低65岁以下的慢阻肺患者（FEV 1 占预计值%65岁的患者，推荐每年接种流感疫苗和每5年接种肺炎球菌疫苗。（1）流感疫苗：研究已证实流感疫苗接种可降低慢阻肺患者全因病死率 ［ 187］ ，减少慢阻肺急性加重 ［ 188］ 。推荐慢性呼吸系统疾病患者优先接种 ［ 189, 190］ ，尤其是老年和重度慢阻肺患者。（2）肺炎球菌疫苗：多项RCT研究显示，慢阻肺患者接种肺炎球菌疫苗可以减少社区获得性肺炎的发病率，并且可以降低慢阻肺急性加重 ［ 191］ 。肺炎球菌疫苗包括PPSV23和13价肺炎球菌多糖疫苗（PCV13），美国ACIP推荐所有年龄>65岁或合并有明显慢性心肺疾病的慢阻肺患者接种PPSV23 ［ 192］ 。我国相关指南也推荐60岁及以上或存在有包括慢阻肺在内的肺炎链球菌感染高危因素的人群接种PPSV23 ［ 193, 194］ 。（3）百白破疫苗：对于从未接种百白破疫苗（Tdap疫苗）的慢阻肺患者，建议补接种，以预防百日咳、白喉和破伤风的发生 ［ 10， 195, 196］ 。

5.内科介入治疗：慢阻肺的内科介入治疗是基于外科肺减容术的原理和患者获益分析，为减少外科肺减容术相关并发症及病死率，而开展经支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction， BLVR） ［ 197-199］ 。尽管各种BLVR技术在形式上存在差别，但其目标均为减少肺容积，改善肺、胸壁和呼吸肌力学特征 ［ 200］ 。目前在国际上应用最广且我国批准临床应用的是支气管内活瓣（endobronchial valve， EBV）植入肺减容术。EBV为一种单向活瓣，允许靶肺叶残存气体单向排出体外，从而造成肺不张，实现肺减容。多项随机对照研究显示：与标准内科治疗相比，EBV植入肺减容术能改善肺功能、呼吸困难、运动能力和生活质量 ［ 197， 201］ 。该治疗成功的先决条件是靶肺叶无叶间旁路通气。异质性肺气肿患者较均质性肺气肿患者能获得更大的受益。该技术常见并发症包括气胸、瓣膜移位、慢阻肺急性加重等，针对气胸并发症应积极规范处理 ［ 202］ 。其他BLVR技术有待更多循证医学证据的积累。探索不同BLVR技术的最佳适应人群，评价长期有效性及对预后影响因素，是未来关注的重点问题。

6.外科干预：（1）肺移植。在过去的20年里，慢阻肺是位于肺移植首位的原发病，占全球肺移植总数的31% ［ 203, 204］ 。慢阻肺患者经过积极充分的内科治疗（包括戒烟、充分的支气管舒张剂及激素吸入、康复锻炼、长期氧疗等）无法阻止疾病进展，不适合肺减容术或肺减容术后疾病进展时，可考虑行肺移植手术。慢阻肺肺移植3个月围手术期病死率8%~9%，平均生存时间7.1年 ［ 203］ 。尽管不同的研究建议的肺移植标准有一定的差异 ［ 205］ ，目前常用的病例入选标准如下：①BODE （body mass index， airway obstruction， dyspnoea， exercise capacity）指数≥7；②FEV 1 占预计值120% ［ 206］ ，RV/TLC>60% ［ 207］ ），胸部CT提示存在过度充气的区域和相对正常的肺组织，经过康复锻炼后6 min步行距离>140 m ［ 208, 209］ 。远期效果来看，合理选择的患者，经过LVRS可以改善患者氧合及呼吸困难症状，提高生活质量。以上叶病变为主和术前活动耐量差的患者获益更加明显 ［ 210］ 。LVRS的禁忌证包括：FEV 1 占预计值30次/min；（2）应用辅助呼吸肌群；（3）精神意识状态的急剧改变；（4）低氧血症不能通过>40%浓度的吸氧改善；（5）高碳酸血症即PaCO 2 较基础值升高或>60 mmHg或出现酸中毒（pH值≤7.25）。其处理方法参照ICU处理原则（ 表9）。

（二）慢阻肺急性加重的治疗

慢阻肺急性加重的治疗目标是最小化本次急性加重的影响，预防再次急性加重的发生［ 10］ 。

1.治疗的场所选择和分级治疗原则：根据慢阻肺急性加重和合并症的严重程度，可选择在门诊或住院治疗（表8）。多数急性加重患者可在门诊接受支气管舒张剂、糖皮质激素及抗菌药物等治疗；病情较重者，应住院治疗；若病情危及生命需尽快收住ICU［ 5， 211］ ，相应处置原则见表9［ 218］ 。急诊处理时，应首先治疗低氧血症，并尽快评估本次加重是否危及生命而决定后续治疗场所（表9）。

2.药物治疗。

支气管舒张剂：是慢阻肺急性加重的一线基础治疗，用于改善临床症状和肺功能；推荐优先选择单用SABA或联合SAMA吸入治疗。住院患者首选雾化吸入给药，而门诊家庭治疗可采用经储物罐吸入定量气雾剂的方法或家庭雾化治疗。需要使用机械通气［ 219, 220］ 的患者可以通过专用的接头连接定量气雾剂吸入药物，或者根据呼吸机的说明书使用雾化治疗。对于存在明显高碳酸血症的患者，需要注意压缩纯氧气体驱动的雾化吸入治疗时对CO2 潴留的影响，必要时可以在常规控制性氧疗前提下采用压缩空气驱动雾化治疗［ 221, 222］ 。近年来，快速起效的长效支气管舒张剂逐渐应用于临床，但其用于治疗慢阻肺急性加重尚缺乏证据，目前建议在病情趋向稳定时恢复长效支气管舒张剂维持治疗。

茶碱类药物不推荐作为一线的支气管舒张剂，但在β2 受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12~24 h后，病情改善不佳时可考虑联合应用［ 211， 223-225］ ，但需要监测和避免不良反应。

抗感染治疗：（1）抗菌治疗指征：下呼吸道细菌感染是慢阻肺急性加重最常见的原因，占1/3~1/2［ 226］ 。因此，对于所有慢阻肺急性加重患者，均应评估感染相关的指标和是否有抗菌治疗的指征［ 227, 228］ 。对于具备抗菌药物应用指征的患者，抗菌治疗可以缩短恢复时间、降低早期复发风险、减少治疗失败风险和缩短住院时间［ 5］ 。慢阻肺急性加重抗菌治疗的临床指征为：①同时具备呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰这3个主要症状（AnthonisenⅠ型）；②具备脓性痰和另1个主要症状（AnthonisenⅡ型）；③需要有创或无创机械通气治疗［ 5， 211， 229］ 。脓性痰是判断下呼吸道细菌负荷升高最敏感的指标［ 230］ ，相应地，咳白痰或清痰的患者为细菌性急性加重的可能性较小。此外，是否需要住院治疗、既往急性加重和住院史以及发生并发症的风险也是评估抗菌治疗必要性的重要依据［ 227］ 。无论门诊还是住院患者，C反应蛋白均有助于安全地降低抗菌药物的使用率［ 231, 232］ ，可作为是否启动抗菌治疗的参考。降钙素原对于疑似细菌感染或并发脓毒症的患者具有辅助诊断价值，用于辅助判断是否启动慢阻肺急性加重的抗菌治疗尚需更多研究［ 233］ 。（2）病原学检测：适于门诊治疗的轻症患者不建议常规进行痰培养。对于反复急性加重、初始抗菌治疗疗效欠佳、伴有脓性痰的重度急性加重以及有铜绿假单胞菌（PA）感染危险因素的患者，应进行痰涂片镜检和培养。PA感染的危险因素包括：①既往痰培养PA阳性；②90 d内住院并有抗菌药物静脉应用史；③极重度慢阻肺（FEV1 占预计值%10 mg/d） ［ 234］ 。应尽可能在启动抗菌药物治疗或改变治疗方案之前，送检合格标本。在流行性感冒（简称“流感”）流行季节，对于伴有发热或住院的慢阻肺急性加重患者，应尽早进行流感病毒核酸检测［ 235］ 。（3）抗菌治疗的药物选择：慢阻肺急性加重的常见致病菌包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、PA和肠杆菌科细菌；相对少见的病原体包括肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌、金黄色葡萄球菌等［ 226， 236-239］ 。然而，不同的病程、肺功能损害严重程度、特定病原体感染的危险因素、既往抗菌药物应用史、稳定期痰细菌定植种类等因素均可影响病原谱。初始经验性抗菌治疗应对患者进行分组和覆盖常见的致病原，存在PA危险因素和预后不良危险因素的患者推荐使用更广谱的抗菌药物方案（表10）［ 240］ 。慢阻肺急性加重合并肺炎的抗菌治疗参考中国成人肺炎指南［ 241, 242］ ；住院继发感染的治疗参考“中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）”［ 242］ 。需要根据病情严重程度选择抗菌药物的给药途径。病情较轻和可以接受口服药物治疗的患者，推荐口服抗菌药物作为一线治疗。静脉使用抗菌药物病情好转后，应考虑转换为口服治疗。（4）抗菌药物治疗后评估及抗菌疗程：抗菌药物治疗2~3 d后需要评估疗效。若呼吸困难改善和脓性痰减少则提示治疗反应好，推荐抗菌疗程为5~7 d［ 5］ ；若初始治疗反应不佳，在调整抗感染药物治疗前，应评估：①抗菌方案是否覆盖了潜在致病原。②是否存在痰液清除障碍等影响感染控制的因素。③反复检查感染的病原学，注意耐药菌或特殊病原体感染，尤其是已经较长时间使用广谱抗菌药物和（或）近期反复全身应用糖皮质激素治疗的患者，应注意真菌感染可能［ 211， 234］ 。④评估是否存在未控制的合并症和（或）并发症。（5）抗病毒治疗：需住院治疗的患者如果有流感的流行病学、临床和实验室依据，推荐使用抗流感病毒药物奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦等［ 32］ 。对于鼻病毒等其他呼吸道病毒感染，目前缺乏应用抗病毒药物治疗的依据。

3.糖皮质激素治疗：在中重度慢阻肺急性加重患者中，全身使用糖皮质激素可改善FEV 1 、氧合状态和缩短康复及住院时间，推荐剂量为甲泼尼龙40 mg/d，治疗5 d ［ 5］ ，静脉应用与口服疗效相当。长时间使用糖皮质激素可导致患者罹患肺炎及死亡的风险增加。血和痰的白细胞分类对于慢阻肺急性加重的分型有一定意义，糖皮质激素对于血嗜酸粒细胞较低（≤2%或0.3×10 9 /L）的急性加重患者治疗效果可能欠佳 ［ 5］ 。

与全身糖皮质激素相比，雾化ICS不良反应较小，可以替代或部分替代全身糖皮质激素。文献报道雾化吸入布地奈德（4~8 mg/d）与静脉应用甲泼尼龙（40 mg/d）在治疗慢阻肺急性加重中的疗效相当 ［ 243, 244, 245］ ，可作为慢阻肺急性加重住院患者的起始治疗 ［ 246, 247］ 。因此，推荐在非危重患者中应用雾化ICS，建议在应用短效支气管舒张剂雾化治疗的基础上联合雾化ICS治疗。

4.其他治疗、并发症和合并症的防治处理：慢阻肺急性加重病情反复与痰液分泌增多有关 ［ 248］ ，可通过全身或雾化吸入药物、吸痰、物理排痰等方式辅助气道痰液清除。并发呼吸衰竭时，一般不推荐使用呼吸兴奋剂，只有在无条件或不适合使用机械通气时选用 ［ 5］ 。防治合并症：慢阻肺急性加重与急性心血管事件和肺栓塞等风险增高相关，识别并治疗各种并发症可改善预后 ［ 249-251］ 。（1）心力衰竭和心律失常：并发右心功能衰竭时，针对慢阻肺本身的治疗、改善低氧血症与高碳酸血症、控制下呼吸道感染是重要的治疗措施。必要时可以适当应用利尿剂减轻右心负荷和下肢水肿。对于单用利尿剂不能满意地控制心力衰竭时或患者合并左心室功能不全时，可考虑使用小剂量强心剂。出现心律失常时，应及时识别和治疗引起心律失常的诱因以及治疗原发病。当诱因不能去除或在纠正上述诱因之后仍有心律失常时，可考虑应用抗心律失常药物。（2）肺栓塞：慢阻肺急性加重是肺栓塞发生的独立危险因素 ［ 251-253］ ，高危患者应采取预防性抗凝措施 ［ 253］ 。并发肺栓塞时按照肺血栓栓塞症诊断与治疗指南采取抗凝或溶栓等措施。（3）肺动脉高压：轻中度肺动脉高压的治疗主要是慢阻肺急性加重本身的治疗和改善低氧血症与高碳酸血症，目前不推荐血管扩张剂或靶向药物治疗 ［ 254］ 。

（三）呼吸支持

1.控制性氧疗：氧疗是慢阻肺急性加重伴呼吸衰竭患者的基础治疗，氧流量调节应以改善患者的低氧血症、保证SpO2 88%~92%为目标［ 255］ 。SpO2 达到目标范围后，应及时进行动脉血气分析，以确定氧合满意且未引起CO2 潴留和（或）呼吸性酸中毒进一步加重。若氧疗后患者SpO2 未能上升至目标范围，应当积极寻找原因并进行相应处理。文丘里面罩较鼻导管更能精确且恒定地调节吸入氧浓度，且基本无CO2 的重复吸入［ 256］ 。

2.经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）：HFNC是一种通过高流量鼻塞持续为患者提供可以调控并以相对恒定吸氧浓度（21%~100%）、温度（31~37 ℃）和湿度的高流量（8~80 L）吸入气体的治疗方式 ［ 257］ 。与传统氧疗相比，HFNC供氧浓度更精确，加温湿化效果更好 ［ 5］ ；初步的研究结果显示，高的气流对上气道由“冲洗效应”而减少解剖死腔，同时可以产生一定水平的呼气末正压（平均为3 cmH 2 O），对慢阻肺急性加重患者的呼吸困难有一定的改善作用，舒适性及耐受性优于常规的无创通气 ［ 258］ 。由于研究的样本量较低，目前未能对HFNC在慢阻肺急性加重治疗中的地位给出有循证医学证据的建议。在临床实践中主要应用于合并轻度呼吸衰竭的患者。禁忌证包括心跳呼吸骤停，需紧急气管插管有创机械通气；自主呼吸微弱、昏迷；严重的氧合功能异常（PaO 2 /FiO 2 30次/min；（2）应用辅助呼吸肌群；（3）精神意识状态的急剧改变；（4）低氧血症不能通过>40%浓度的吸氧改善；（5）高碳酸血症即PaCO 2 较基础值升高或>60 mmHg或出现酸中毒（pH值≤7.25）。其处理方法参照ICU处理原则（ 表9）。

（二）慢阻肺急性加重的治疗

慢阻肺急性加重的治疗目标是最小化本次急性加重的影响，预防再次急性加重的发生［ 10］ 。

1.治疗的场所选择和分级治疗原则：根据慢阻肺急性加重和合并症的严重程度，可选择在门诊或住院治疗（表8）。多数急性加重患者可在门诊接受支气管舒张剂、糖皮质激素及抗菌药物等治疗；病情较重者，应住院治疗；若病情危及生命需尽快收住ICU［ 5， 211］ ，相应处置原则见表9［ 218］ 。急诊处理时，应首先治疗低氧血症，并尽快评估本次加重是否危及生命而决定后续治疗场所（表9）。

2.药物治疗。

支气管舒张剂：是慢阻肺急性加重的一线基础治疗，用于改善临床症状和肺功能；推荐优先选择单用SABA或联合SAMA吸入治疗。住院患者首选雾化吸入给药，而门诊家庭治疗可采用经储物罐吸入定量气雾剂的方法或家庭雾化治疗。需要使用机械通气［ 219, 220］ 的患者可以通过专用的接头连接定量气雾剂吸入药物，或者根据呼吸机的说明书使用雾化治疗。对于存在明显高碳酸血症的患者，需要注意压缩纯氧气体驱动的雾化吸入治疗时对CO2 潴留的影响，必要时可以在常规控制性氧疗前提下采用压缩空气驱动雾化治疗［ 221, 222］ 。近年来，快速起效的长效支气管舒张剂逐渐应用于临床，但其用于治疗慢阻肺急性加重尚缺乏证据，目前建议在病情趋向稳定时恢复长效支气管舒张剂维持治疗。

茶碱类药物不推荐作为一线的支气管舒张剂，但在β2 受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12~24 h后，病情改善不佳时可考虑联合应用［ 211， 223-225］ ，但需要监测和避免不良反应。

抗感染治疗：（1）抗菌治疗指征：下呼吸道细菌感染是慢阻肺急性加重最常见的原因，占1/3~1/2［ 226］ 。因此，对于所有慢阻肺急性加重患者，均应评估感染相关的指标和是否有抗菌治疗的指征［ 227, 228］ 。对于具备抗菌药物应用指征的患者，抗菌治疗可以缩短恢复时间、降低早期复发风险、减少治疗失败风险和缩短住院时间［ 5］ 。慢阻肺急性加重抗菌治疗的临床指征为：①同时具备呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰这3个主要症状（AnthonisenⅠ型）；②具备脓性痰和另1个主要症状（AnthonisenⅡ型）；③需要有创或无创机械通气治疗［ 5， 211， 229］ 。脓性痰是判断下呼吸道细菌负荷升高最敏感的指标［ 230］ ，相应地，咳白痰或清痰的患者为细菌性急性加重的可能性较小。此外，是否需要住院治疗、既往急性加重和住院史以及发生并发症的风险也是评估抗菌治疗必要性的重要依据［ 227］ 。无论门诊还是住院患者，C反应蛋白均有助于安全地降低抗菌药物的使用率［ 231, 232］ ，可作为是否启动抗菌治疗的参考。降钙素原对于疑似细菌感染或并发脓毒症的患者具有辅助诊断价值，用于辅助判断是否启动慢阻肺急性加重的抗菌治疗尚需更多研究［ 233］ 。（2）病原学检测：适于门诊治疗的轻症患者不建议常规进行痰培养。对于反复急性加重、初始抗菌治疗疗效欠佳、伴有脓性痰的重度急性加重以及有铜绿假单胞菌（PA）感染危险因素的患者，应进行痰涂片镜检和培养。PA感染的危险因素包括：①既往痰培养PA阳性；②90 d内住院并有抗菌药物静脉应用史；③极重度慢阻肺（FEV1 占预计值%10 mg/d） ［ 234］ 。应尽可能在启动抗菌药物治疗或改变治疗方案之前，送检合格标本。在流行性感冒（简称“流感”）流行季节，对于伴有发热或住院的慢阻肺急性加重患者，应尽早进行流感病毒核酸检测［ 235］ 。（3）抗菌治疗的药物选择：慢阻肺急性加重的常见致病菌包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、PA和肠杆菌科细菌；相对少见的病原体包括肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌、金黄色葡萄球菌等［ 226， 236-239］ 。然而，不同的病程、肺功能损害严重程度、特定病原体感染的危险因素、既往抗菌药物应用史、稳定期痰细菌定植种类等因素均可影响病原谱。初始经验性抗菌治疗应对患者进行分组和覆盖常见的致病原，存在PA危险因素和预后不良危险因素的患者推荐使用更广谱的抗菌药物方案（表10）［ 240］ 。慢阻肺急性加重合并肺炎的抗菌治疗参考中国成人肺炎指南［ 241, 242］ ；住院继发感染的治疗参考“中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018年版）”［ 242］ 。需要根据病情严重程度选择抗菌药物的给药途径。病情较轻和可以接受口服药物治疗的患者，推荐口服抗菌药物作为一线治疗。静脉使用抗菌药物病情好转后，应考虑转换为口服治疗。（4）抗菌药物治疗后评估及抗菌疗程：抗菌药物治疗2~3 d后需要评估疗效。若呼吸困难改善和脓性痰减少则提示治疗反应好，推荐抗菌疗程为5~7 d［ 5］ ；若初始治疗反应不佳，在调整抗感染药物治疗前，应评估：①抗菌方案是否覆盖了潜在致病原。②是否存在痰液清除障碍等影响感染控制的因素。③反复检查感染的病原学，注意耐药菌或特殊病原体感染，尤其是已经较长时间使用广谱抗菌药物和（或）近期反复全身应用糖皮质激素治疗的患者，应注意真菌感染可能［ 211， 234］ 。④评估是否存在未控制的合并症和（或）并发症。（5）抗病毒治疗：需住院治疗的患者如果有流感的流行病学、临床和实验室依据，推荐使用抗流感病毒药物奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦等［ 32］ 。对于鼻病毒等其他呼吸道病毒感染，目前缺乏应用抗病毒药物治疗的依据。

3.糖皮质激素治疗：在中重度慢阻肺急性加重患者中，全身使用糖皮质激素可改善FEV 1 、氧合状态和缩短康复及住院时间，推荐剂量为甲泼尼龙40 mg/d，治疗5 d ［ 5］ ，静脉应用与口服疗效相当。长时间使用糖皮质激素可导致患者罹患肺炎及死亡的风险增加。血和痰的白细胞分类对于慢阻肺急性加重的分型有一定意义，糖皮质激素对于血嗜酸粒细胞较低（≤2%或0.3×10 9 /L）的急性加重患者治疗效果可能欠佳 ［ 5］ 。

与全身糖皮质激素相比，雾化ICS不良反应较小，可以替代或部分替代全身糖皮质激素。文献报道雾化吸入布地奈德（4~8 mg/d）与静脉应用甲泼尼龙（40 mg/d）在治疗慢阻肺急性加重中的疗效相当 ［ 243, 244, 245］ ，可作为慢阻肺急性加重住院患者的起始治疗 ［ 246, 247］ 。因此，推荐在非危重患者中应用雾化ICS，建议在应用短效支气管舒张剂雾化治疗的基础上联合雾化ICS治疗。

4.其他治疗、并发症和合并症的防治处理：慢阻肺急性加重病情反复与痰液分泌增多有关 ［ 248］ ，可通过全身或雾化吸入药物、吸痰、物理排痰等方式辅助气道痰液清除。并发呼吸衰竭时，一般不推荐使用呼吸兴奋剂，只有在无条件或不适合使用机械通气时选用 ［ 5］ 。防治合并症：慢阻肺急性加重与急性心血管事件和肺栓塞等风险增高相关，识别并治疗各种并发症可改善预后 ［ 249-251］ 。（1）心力衰竭和心律失常：并发右心功能衰竭时，针对慢阻肺本身的治疗、改善低氧血症与高碳酸血症、控制下呼吸道感染是重要的治疗措施。必要时可以适当应用利尿剂减轻右心负荷和下肢水肿。对于单用利尿剂不能满意地控制心力衰竭时或患者合并左心室功能不全时，可考虑使用小剂量强心剂。出现心律失常时，应及时识别和治疗引起心律失常的诱因以及治疗原发病。当诱因不能去除或在纠正上述诱因之后仍有心律失常时，可考虑应用抗心律失常药物。（2）肺栓塞：慢阻肺急性加重是肺栓塞发生的独立危险因素 ［ 251-253］ ，高危患者应采取预防性抗凝措施 ［ 253］ 。并发肺栓塞时按照肺血栓栓塞症诊断与治疗指南采取抗凝或溶栓等措施。（3）肺动脉高压：轻中度肺动脉高压的治疗主要是慢阻肺急性加重本身的治疗和改善低氧血症与高碳酸血症，目前不推荐血管扩张剂或靶向药物治疗 ［ 254］ 。

（三）呼吸支持

1.控制性氧疗：氧疗是慢阻肺急性加重伴呼吸衰竭患者的基础治疗，氧流量调节应以改善患者的低氧血症、保证SpO2 88%~92%为目标［ 255］ 。SpO2 达到目标范围后，应及时进行动脉血气分析，以确定氧合满意且未引起CO2 潴留和（或）呼吸性酸中毒进一步加重。若氧疗后患者SpO2 未能上升至目标范围，应当积极寻找原因并进行相应处理。文丘里面罩较鼻导管更能精确且恒定地调节吸入氧浓度，且基本无CO2 的重复吸入［ 256］ 。

2.经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）：HFNC是一种通过高流量鼻塞持续为患者提供可以调控并以相对恒定吸氧浓度（21%~100%）、温度（31~37 ℃）和湿度的高流量（8~80 L）吸入气体的治疗方式 ［ 257］ 。与传统氧疗相比，HFNC供氧浓度更精确，加温湿化效果更好 ［ 5］ ；初步的研究结果显示，高的气流对上气道由“冲洗效应”而减少解剖死腔，同时可以产生一定水平的呼气末正压（平均为3 cmH 2 O），对慢阻肺急性加重患者的呼吸困难有一定的改善作用，舒适性及耐受性优于常规的无创通气 ［ 258］ 。由于研究的样本量较低，目前未能对HFNC在慢阻肺急性加重治疗中的地位给出有循证医学证据的建议。在临床实践中主要应用于合并轻度呼吸衰竭的患者。禁忌证包括心跳呼吸骤停，需紧急气管插管有创机械通气；自主呼吸微弱、昏迷；严重的氧合功能异常（PaO 2 /FiO 2 30年包；（3）胸部CT检查发现肺气肿；（4）存在气流限制FEV 1 /FVC30年包；（3）胸部CT检查发现肺气肿；（4）存在气流限制FEV 1 /FVC