自噬及其与肿瘤生长、侵袭、治疗的关系

肿瘤休眠是恶性肿瘤细胞的生物特性之一。肿瘤细胞的休眠作用一方面可以使肿瘤逃避手术和放疗的打击，在休眠细胞重新激活增殖后导致肿瘤复发，另一方面也可以保持肿瘤转移时的细胞活性[31]。自噬能使休眠的肿瘤细胞抵抗细胞凋亡，对其生存有重要的保护作用。乳腺癌细胞向骨髓转移时，癌细胞会在骨髓中以休眠的形式存活一段时间，而骨髓微环境中有大量肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL），TRAIL可以通过T细胞和NK细胞介导肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤的转移，最近研究发现，肿瘤细胞中自噬水平的上调可以抑制TRAIL，从而保护休眠的肿瘤细胞[32]。在卵巢癌和消化道间质瘤的转移肿瘤细胞中，肿瘤抑制基因ARHⅠ（aplasia ras homolog member Ⅰ）能激活自噬，并促进肿瘤细胞休眠，但如果ARHⅠ的表达水平下降，休眠的肿瘤细胞就会恢复增殖潜能并迅速生长[33]。如果抑制ARHⅠ介导的自噬，则能显著降低种植转移肿瘤细胞的再生长，从而证明，自噬对休眠细胞的存活和再生长具有重要作用[34]。

正常细胞与细胞外基质失去接触会诱发细胞的程序性死亡，即失巢凋亡。细胞的失巢凋亡能维持机体的生长发育和自身平衡，如小鼠可以通过这一过程清除其乳腺导管形成过程中基底膜上脱落的上皮细胞[35]。肿瘤细胞通过特殊的蛋白质附着于宿主细胞或细胞外基质上以保持其生理活性，在向远处转移的过程中必须激活抗失巢凋亡机制来维持细胞的存活。肿瘤细胞在脱离细胞外基质后，β1整合素信号通路受到破坏，而细胞脱离细胞外基质或β1整合素信号通路阻滞均可激活细胞自噬[36]。自噬可以使脱离细胞外基质的肿瘤细胞通过重新代谢作用为自身提供营养物质以维持其生存。在肿瘤细胞转移过程中，自噬可以保护肿瘤细胞通过脉管系统，并在远处附着生存[37]。自噬对失巢凋亡的抑制作用可以使恶性肿瘤细胞在侵袭转移过程中存活下来，并使肿瘤细胞在宿主细胞或细胞外基质环境中得以生存。但自噬的抗失巢凋亡机制尚不清楚。

上皮—间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）是上皮细胞经过特定程序促使其黏附分子表达减少，细胞骨架的主要构成由角蛋白转化为波形蛋白，最终使上皮细胞转变为间充质细胞表型的过程。上皮性肿瘤细胞在EMT转化过程中，细胞极性和细胞间黏附性丧失，使细胞获得以迁移、浸润为特点的特殊表型，从而导致肿瘤细胞的播散[38]。肝细胞癌HepG2和BEL7402的细胞自噬经饥饿诱导后能抑制上皮细胞标志物的表达，促进细胞间充质标志物的表达及上皮—间充质的转化，从而促进肝细胞癌的侵袭和转移。但经氯喹和Atg3或Atg7对肝细胞癌的自噬抑制处理后，肝细胞癌的EMT和侵袭性均受到抑制。EMT在转化过程中能使Beclin 1重新表达，激活细胞自噬。乳腺癌细胞可通过EMT和自噬的协同作用共同抵抗细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocytes，CTL）的杀伤作用[39]。EMT在改变肿瘤细胞表型的过程中能通过诱导自噬作用来使肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监测。

微泡分泌是细胞内包含蛋白质的多泡体（multivesicular bodies，MVBs）与细胞膜融合后释放到细胞外的过程，可以以信号因子的形式进行细胞间的信号传递。细胞内多泡体的代谢有三种方式：1）MVBs与溶酶体融合而被降解；2）在病理性刺激下，MVBs能与细胞膜融合，其内的蛋白质作为主要组织相容性复合物Ⅱ类分子（major histocompatibility complex Ⅱ ，MHC-Ⅱ）于细胞膜的表面表达；3）MVBs分泌到细胞外，并以微泡分泌的形式进行细胞间的信号传递。微泡分泌对肿瘤细胞的免疫调控起重要作用。B细胞的微泡分泌可以以抗原呈递的的方式激活CD4+ T细胞，同时，树突状细胞和肿瘤细胞的微泡分泌过程都具有激活体内抗肿瘤免疫反应作用，能有效地抑制肿瘤的侵袭转移。因此，微泡分泌在肿瘤的免疫治疗领域中受到广泛关注。在K652细胞微泡分泌的研究中发现，MVBs参与自噬的形成过程，并且在使用聚焦显微镜中发现细胞中MVBs过度表达Rab11蛋白和LC3蛋白，Rab11蛋白对自噬体与MVBs的融合起重要作用，而自噬的诱导也可以导致LC3蛋白过度表达，并使MVBs参与到自噬形成的过程中，从而能抑制微泡分泌[40]。网织红细胞在成熟过程中，一些废弃的膜蛋白和细胞器被释放到MVBs中，从而被运送到体外，而这些膜蛋白和细胞器也可以通过自噬的分解代谢作用被消化，因此，在形态学和分子生物学的研究中发现，自噬体先与MVBs融合，然后再与溶酶体融合，从而抑制细胞的微泡分泌[41]。肿瘤细胞的自噬可以通过抑制微泡分泌，来降低机体对肿瘤细胞的免疫监测功能，从而促进肿瘤的侵袭转移能力。