6 大 PD

其适应症的获批主要基于 CheckMate-577 研究。CheckMate-577 是一项全球大型 III 期、随机、多中心、双盲临床研究，这是全球首个且目前唯一取得阳性结果的食管癌免疫辅助治疗 III 期研究。

根据最新的 14 个月随访数据，研究主要终点结果显示，纳武利尤单抗相比对照组，可使术后患者的 DFS 翻倍，达 22.4个月 (对照组为 10.4 个月)；患者不论 PD-L1 表达状态、组织学分型均可获益。

在中国高发的食管鳞癌患者中，观察到 DFS 获益更大的趋势：纳武利尤单抗组食管鳞癌患者的中位 DFS 达 29.7 个月，对照组仅为 10.6 个月 。

研究探索性终点结果显示，纳武利尤单抗可使患者 DMFS 接近翻倍，达 29.4 个月（对照组为 16.6 个月）。

CheckMate-577 是免疫治疗在食管癌辅助治疗中的首个重大突破， 证实纳武利尤单抗可延长患者中位 DFS 至翻倍、中位 DMFS 近 30 个月， 且不影响生活质量， 对改善患者术后生存意义重大。

图：CheckMate 577 无病生存期（DFS），参考文献 2

图：CheckMate-577 无远处转移生存期（DMFS），参考文献 2

晚期治疗

2021 年，基于 KEYNOTE-590 研究结果，帕博利珠单抗联合化疗方案在国内外获批用于不可切除局部晚期或转移性食管癌或胃食管结合部癌的一线治疗， 帕博利珠单抗成为全球和中国首个获批一线治疗晚期食管癌的 PD-1 抑制剂。

KEYNOTE-590 是一项随机、双盲的 III 期临床试验，共计入组 749 名患者，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗，对比安慰剂联合化疗，用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或食管胃交界部癌。

根据 Lancet 公布的 KEYNOTE-590 中期分析结果显示：PD-L1 CPS≥10 的 ESCC（鳞癌）人群，使用帕博利珠单抗联合化疗较化疗组的 mOS 延长了 5 月余（13.9 vs. 8.8 个月）；ESCC 总人群的 mOS 延长了近 3 个月，分别为 12.6 个月和 9.8 个月。在包含腺癌的总人群及 PD-L1 CPS≥10 的总人群也均取得显著性获益。

尽管 mPFS 在 ESCC 人群（mPFS 为 6.3 个月 vs. 5.8 个月）和整体人群（mPFS 为 6.3 个月 vs.5.8 个月）中似乎均只提高了 0.5 个月，但 ESCC 人群、PD-L1 CPS≥10 人群和整体人群的 PFS 也均取得阳性结果。

图：KEYNOTE 590 PD-L1≥10 食管鳞癌（A）及所有食管鳞（B）OS，参考文献 4

6 月 27 日， 纳武利尤单抗在 NMPA 同时获批食管癌辅助治疗和晚期食管癌一线治疗两项适应症。

其适应症获批主要基于 CheckMate-648 研究。CheckMate-648 是迄今开展的 纳入食管鳞癌患者数量最多的免疫治疗 III 期研究，通过与单纯化疗相比，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗，或纳武利尤单抗联合 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗用于晚期食管鳞癌患者一线治疗的疗效与安全性。

研究结果显示，在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗可显著改善患者 OS。 纳武利尤单抗联合化疗组还显示出具有临床意义的 ORR 改善，纳武利尤单抗联合化疗组的 ORR 为 47%，单独化疗组为 27%，中位 OS 为 13.2个月，单独化疗组为 10.7个月。

在肿瘤表达 PD-L1≥1% 的患者中，纳武利尤单抗联合化疗观察到获益更大的趋势，中位 OS 为 15.4 个月，对比单纯化疗可使 OS 延长超 6 个月（化疗组为 9.1 个月），降低 46%死亡风险。纳武利尤单抗联合化疗组的 ORR（53%），达单纯化疗 2.5 倍（20%）。研究中，纳武利尤单抗联合化疗未出现预期外的安全信号。

令人惊喜的是， 纳武利尤单抗+伊匹单抗组相比单纯化疗组在总人群及 PD-L1 高表达的人群的 OS 同样有显著性获益。在总人群中，双免联合组的中位 OS 为 12.7 个月，而单独化疗组为 10.7 个月；在肿瘤表达 PD-L1≥1% 的患者中，双免中位 OS 为 13.7 个月，而单独化疗组为 9.1 个月。

该研究中中国患者数量可观， 因而其结果对于中国晚期食管鳞癌的一线诊疗具有重要的参考意义。

图：CheckMate 648 纳武利尤单抗+化疗组的 OS 结果，参考文献 3

ESCORT-1st 研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（TP）用于晚期食管癌一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究，由徐瑞华教授牵头并全部由我国的 60 多家机构中心完成，纳入 596 例受试者均为食管鳞癌，以 1:1 随机分配至卡瑞利珠单抗+TP 组和安慰剂+TP 组，主要研究终点为独立影像评估委员会评估的 PFS 和 OS。

研究结果于 2021 年 9 月全文发表于医学顶刊 JAMA 杂志， 2021 年 12 月 10 日 卡瑞利珠单抗晚期食管癌一线治疗适应症在国内 NMPA 获批。

ESCORT-1st 研究结果显示相比安慰剂+化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长晚期食管鳞癌患者的中位 OS（15.3 vs. 12.0 个月，P＝0.001），降低患者 30% 的死亡风险，同时共同主要终点中位 PFS 也明显获益（6.9 vs. 5.6 个月），患者疾病进展或死亡风险下降 44%（HR = 0.56, P < 0.001）。

安全性方面，卡瑞利珠单抗联合治疗中除反应性皮肤毛细血管增生症（RECCP）之外，两组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率相似，同时 RECCP 多数可自行消失；而在 ≥3 级 TRAE 上卡瑞利珠单抗联合 TP 组的 TRAE 发生率更低（63.4% vs. 67.7%）。

图：ESCORT-1st 的 OS 和 PFS 结果，参考文献 5

JUPITER-06 是由 徐瑞华教授牵头的一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III 期临床研究，旨在评估与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂（TP）用于晚期 ESCC 一线治疗的疗效及安全性。研究结果于 2022 年 3 月全文发表于权威学术期刊 Cancer Cell 上，2022 年 5 月 17 日 特瑞普利单抗晚期食管癌一线治疗适应症在国内 NMPA 获批。

JUPITER-06 研究结果显示: 与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长 ESCC 患者 PFS，可使疾病进展或死亡风险降低 42%（mPFS 5.7 个月 vs. 5.5 个月，HR = 0.58，P＜0.0001）；与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的中位 OS 显著延长（17.0 vs. 11.0 个月，HR = 0.58，P = 0.0004），且患者死亡风险降低 42%；与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组 ORR 提高 17.2%（69.3% vs. 52.1%）。

图：JUPITER-06 研究 PFS 结果，参考文献 6

图：JUPITER-06 研究 OS 结果，参考文献 6

ORIENT-15 研究是一项全球、随机、双盲研究， 旨在评估信迪利单抗+化疗对比化疗作为一线治疗不可切除局部进展的复发或转移性 ESCC。

研究结果于 2022 年 4 月全文发表于权威学术期刊 BMJ 上，2022 年 6 月 20 日 信迪利单抗晚期食管癌一线治疗适应症在国内 NMPA 获批。

该研究于 2020 年 2 月扩展了入组人群区域（中国、法国、西班牙、美国和澳大利亚），入组患者人数增加到 676 人（97% 为中国患者）。

ORIENT-15 研究结果显示: 所有患者的中位 OS ：16.7 vs. 12.5 个月；CPS ≥ 10 患者的中位 OS ：17.2 vs. 13.6 个月；所有患者的中位 PFS ：7.2 vs. 5.7 个月；所有患者中 ORR ：66% vs. 55%。

图：ORIENT-15 研究所有患者（左）及 CPS≥10 患者（右）OS；图源，参考文献 7

RATIONALE-306 研究是由徐建明教授牵头的一项随机、开放性、多中心的全球 III 期临床研究，全球 162 个中心共入组 649 例患者。

RATIONALE-306 研究结果显示， 替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的 OS。所有人群的中位 OS 延长了 6.6 个月（ 17.2 vs. 10.6 个月）。PD-L1 评分 ≥10% 的患者中位 OS 延长了 6.6 个月（16.6 vs. 10.0 个月），PD-L1 评分