从“非劣”升级到“优效”：国产抗癌新药“头对头”中期数据亮眼

文 | 菠萝

（一）

在刚结束的欧洲血液学协会年会上，公布了一个对中国制药界有里程碑意义的数据：

代号为“ALPINE”的3期头对头临床试验的期中分析显示，面对复发难治的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL)，泽布替尼多项数据都非常亮眼。无论是患者的总缓解率、12个月无进展生存率，还是安全性数据，泽布替尼都比一代BTK抑制剂又进了一步。

比如，总缓解率（包括完全和部分缓解，也就是血液和骨髓中，白血病细胞显著降低的比例）是泽布替尼78.3% vs 伊布替尼62.5%，而12个月的无进展生存期是95%和84%。同时，泽布替尼在房颤、较严重的感染、大出血等方面的副作用也更少，因为副作用而停药的患者更少。

这次是期中数据分析，最终结果还要等一段时间才知道。但毫无疑问，这次的数据确实非常给力。

ALPINE研究在EHA大会上由研究者进行口头报告

过去10年，中国生物制药公司在飞速发展，研发出了大量具备国际水平的药物，很多国产新药的数据都不逊于进口药，某些方面甚至有优势。但到目前为止，我们还不敢说哪个药超过了进口药，因为极少有国产药直接和进口药做头对头的优效性研究。

所谓“头对头研究”，就是把患者随机分为两组，一组用A药，一组用B药，在同等试验条件下，看到底哪个结果更好。如果要证明自己的药比别人好，这是最直接的证据。

10年前，贝达的国产肺癌靶向药埃克替尼上市，背后就是一个成功的头对头研究：国产的埃克替尼 vs 进口的吉非替尼。对中国制药届而言，这是个划时代的研究。

埃克替尼的头对头研究目标是“非劣“，也就要证明它的疗效不逊于进口药。结果确实证明如此，甚至某些副作用方面还有优势。不比进口药差，在当时已经是个相当了不起的成就，因此相关的企业和个人也获得了很多荣誉。

从埃克替尼开始，中国科学家开发出了很多不逊于进口药的抗癌药，包括已经上市的三代EGFR靶向药、PD-1免疫药等。中国人现在已经多次证明了，我们能做出和国外一样好的药。

对于中国制药界而言，下一步里程碑，就是做出一个比进口药更好的国产药，也就是在头对头研究中，从“非劣”，升级到“优效”。

（二）

10年后的今天，泽布替尼成了最接近这个目标的产品。

别说在中国，即使跨国药企，敢和新型的靶向药和免疫药做大型“优效”头对头研究的也是凤毛麟角。

一个很重要的原因，就是做头对头研究很昂贵。像ALPINE这样一项有几百位患者参加的国际性3期研究，可能要花掉十亿以上，而且风险很大，如果只比对照的药物好一点，是很难成功的。

大家看全球（包括中国）上市了这么多的PD-1/PD-L1免疫药，都说自己有特点，但目前还少有哪个真正去头对头挑战最早上市的K药或者O药。K药和O药自己也没有互相PK，因为大家都心知肚明，想在头对头研究中获胜，是非常难的挑战。

所以，除非对自己的药有非常强的自信，同时也对全球市场的拓展有重要的帮助，不然企业是不会做这种研究的。

正因为如此，当百济几年前决定做泽布替尼“优效”试验的时候，很多业内人士都非常震惊，因为泽布替尼的对手是伊布替尼，一个被很多人称为“神药”，每年在全球卖出近100亿美金的超级重磅抗癌药。

从2013年被FDA批准，成为首个上市的BTK靶向药，它的临床数据就很突出，无论疗效还是副作用都显著优于化疗，因此颠覆了许多B细胞恶性肿瘤的治疗方式，改变了很多患者的命运。无论从哪个角度，伊布替尼都是有史以来最成功的抗癌药之一。

虽然伊布替尼很成功，但也并非完美。比如，除了目标靶点BTK，它还会抑制一些别的蛋白，这就带来了各种副作用。临床上，患者停用伊布替尼最主要的原因之一，不是效果不好，而是副作用不耐受，尤其考虑很多患者岁数很大。

伊布替尼的成功和缺陷，都成为了开发下一代药物的强大动力。很多科学家都希望能对开发出更好的BTK靶向药，提高疗效，同时减少副作用。

经过多年努力，目前全球已经有五个BTK靶向药上市，分别是伊布替尼、acalabrutinib、泽布替尼、奥布替尼和tirabrutinib。其中伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼都已经在中国上市。

值得一提的是，伊布替尼和泽布替尼都已经被纳入中国医保。这对患者而言，无疑是巨大的利好。

说实话，目前上市的BTK靶向药都是好药，但每个药物的疗效和副作用有所不同。大家在选择的时候，综合考虑疗效、副作用和实际价格就好。

（三）

BTK靶向药对哪些患者最有效呢？

在肿瘤领域，它们主要用于B细胞恶性肿瘤的治疗。这类肿瘤有多种亚型，最常见的是慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等。

慢性淋巴细胞白血病是成人中最常见的白血病，也是BTK靶向药最主要的市场之一。慢性淋巴细胞白血病的两大特点，第一，它是老年病。患者往往都要50岁以后才发病，多数患者都在65岁以上。第二，它是慢性病，目前美国患者5年生存率已经超过了80%，和大家想象的绝症不太一样。

治疗这样的患者，药物的疗效和安全性几乎同样重要。

以前，这些患者主要是靠化疗，治疗效果差，还可能带来强副作用，影响生活质量。过去几十年，科学家一直在寻找“去化疗”的治疗方案。各种靶向药，包括BTK靶向药、CD20靶向药、PI3K靶向药、BCL-2靶向药的出现，给患者带来了全新的希望。

BTK靶向药为什么对这些肿瘤有效呢？主要有两个机制：

一方面，直接杀死癌细胞。B细胞恶性肿瘤生长依赖BTK信号通路，所以BTK靶向药能直接控制癌细胞生长。

另一方面，破坏癌细胞生长微环境。和人一样，癌细胞生长也离不开周围环境，包括其它支持细胞和生长因子等。BTK靶向药能破坏癌细胞必需的环境，从而抑制癌细胞生长。

打个比方，这个药就像导弹一样，不仅能直接杀死坏蛋，还能拆了坏蛋的房子。