秦叔逵教授：中国原创抗肿瘤新药阿可拉定未来可期丨CSCO2021

肝细胞癌在我国是高发常见的恶性肿瘤，据统计每年新发病例约46.6万例，病死人数高达42.2万，严重威胁人民生命和健康。现有靶向药物治疗呈现一定的药物毒副反应、肝脏对药物的耐受性以及临床疗效不确定性等因素，很多晚期肝细胞癌患者尚缺少最佳临床治疗选择。

中药作为中国的瑰宝，在肿瘤治疗中的应用一直备受关注。阿可拉定是从淫羊藿中提取、分离、纯化得到的活性药物单体，作为中药1类新药开发用于治疗晚期肝癌，被认为是继青蒿素之后中药现代化的又一重大突破。

阿可拉定作为中药创新产品，获得国家“十一五”“十二五”和“十三五”重大专项资助，已发表的关于阿可拉定的研究引起国际学术界的关注。在2021年9月25日召开的第24届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，东部战区总医院秦叔逵教授针对《阿可拉定对比华蟾素一线治疗预后较差晚期肝细胞癌的随机、双盲、 双模拟的全国多中心、Ⅲ期临床研究：肿瘤标志物富集设计、总生存、生活质量及安全性》进行详细分析和介绍。

中国肝细胞癌患者未满足的临床需求

秦叔逵教授剖析了肝细胞癌目前现有一线治疗的三大局限性：（1）近年来一线治疗药物进展较大，仍有30%晚期患者缺乏标准或最佳治疗；（2）3级以上不良反应担忧、可及性受限，包括部分患者不耐受，受制于经济原因；（3）缺乏精准治疗，表现为高度异质且无预测药物疗效的标志物，驱动基因标志物的挑战和不确定性。

晚期肝细胞癌迫切需要个体化精准治疗。阿可拉定药物正是基于临床需求而开发，秦叔逵教授认为，现有一线标准治疗未覆盖或预后差人群，而阿可拉定满足部分人群的未满足临床需求；其次阿可拉定耐受性好、疗效确切，更为安全、有效、可及；作为精准治疗药物，富集标志物可预测临床疗效，血液标志物临床检验方便可及。

备受期待的阿可拉定

阿可拉定软胶囊属于国家中药1.2类新药，是从传统中药淫羊藿分离的淫羊藿提取物经酶解产生的小分子药物。

阿可拉定单体小分子属于免疫调节抗肿瘤药物，可通过直接结合并作用于在免疫系统和癌症发生机理中起重要作用的TLR/NF-kB信号传导通道中的靶点蛋白MyD88和IKKα，调控以IL-6/JAK/STAT3 为主的炎症和免疫调节信号通路，从而调节肿瘤细胞、肿瘤免疫微环境中不同免疫细胞的多个生物学功能，包括促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，抑制肿瘤细胞干性，抑制炎症因子IL-6，IL-8，IL-10，TNF-α表达、抑制免疫检查点PD-L1表达。

因此，阿可拉定能够抑制肿瘤细胞生长，同时降低炎性因子和免疫抑制来促进免疫功能的恢复，改善肿瘤炎症免疫微环境。

独具匠心的富集设计

阿可拉定 IIA/ IIB期临床研究均显示，肿瘤免疫标志物与总生存显著相关，临床上安全性好，适合预后差晚期肝细胞癌患者，进展后持续用药仍然可能获益。

在本研究中，借鉴国际REACH-2临床研究（甲胎蛋白富集设计）。研究纳入280例既往未接受过一线系统治疗的晚期或转移性HCC患者，按1:1随机接受阿可拉定或华蟾素治疗，同时进行生物标志物检测。研究主要终点为总生存（OS），次要终点为无进展生存（PFS）、至进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）、生活质量（QOL）和安全性。分层因素包括肉眼可见的门静脉浸润成肝外扩散，既往肝细胞癌局部治疗史以及Child-Pugh肝功能评分。富集期中时进行分析，在阳性情况下对全人群最终分析，特别注意富集人群标志物阳性患者的结果。

适应性富集设计及临床方案

研究数据显示优异结果

富集人群的基线特征显示，患者的疾病分期更晚，病情更为复杂，例如肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者都有的患者占60%以上，甲胎蛋白≥400ng/mL的患者占80%以上等，患者预后较差，相当多的患者不能接受化疗、靶向或免疫等现有治疗。

富集人群临床疗效显示，阿可拉定组的中位总生存显著优于对照组，分别为13.54 vs 6.87个月（HR=0.43，P=0.0092），降低死亡风险57%。同时，在不同等级阳性晚期肝细胞癌人群中均显示，阿可拉定组的中位总生存优于对照组，这也验证了富集标志物预测阿可拉定临床疗效的可靠性。研究期间未接受标准肝细胞癌系统治疗，但疾病进展（PD）后继续用药的富集人群中，阿可拉定组的中位总生存对比对照组显著延长，分别为18.97个月vs 11.43个月（HR=0.14，P=0.0094）。

富集人群临床疗效

本研究结果显示，（1）口服免疫调节药物阿可拉定比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌，能显著延长总生存；（2）阿可拉定于对照药相比可显著改善晚期肝细胞癌患者的生活质量，延长中位至恶化时间；（3）阿可拉定治疗晚期肝细胞癌患者显著的安全性优势，疾病进展后可继续用药仍可延长总生存总体不良反应发生率及≥3级不良反应发生率均低于现有的一线治疗药物；（4）外周血复合标志物可预测阿可拉定临床疗效，为晚期肝细胞癌患者提供精准治疗选择。

最后，秦叔逵教授总结了本研究的五大亮点：（1）阿可拉定满足了晚期肝细胞癌富集人群的临床需求，提供了一线治疗选择，具体表现为临床疗效确切，总生存显著延长、死亡风险显著降低、生活质量显著改善；其次是安全性优势明显，总体不良反应及≥3级不良反应发生率均低于现有的一线治疗药物。（2）阿可拉定为口服给药、依从性好、适合长期服用且能持续获益。（3）阿可拉定的原材料源于传统中药，本土原研创新药，可及性好，易于惠及国内广大患者。（4）研发富有创新性，本研究借鉴国际临床前沿研究富集设计及肿瘤免疫复合标志物的临床研究经验。（5）本研究实施个体化精准治疗，针对中国特色乙肝病毒相关晚期肝细胞癌患者的富集设计。

据悉，阿可拉定在2008年11月申报临床，2015年11月申报生产（CXZS1500023），并作为重大专项品种获得了国家药监局的特殊审评，以期获得国家药监局的有条件上市。2017-2020年进行III期临床富集设计研究，2021年1月，阿可拉定入选 2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会口头报告。5月7日，阿可拉定软胶囊上市申请获得了国家药监局受理并拟纳入优先审评。基于阿可拉定在肝细胞癌领域取得的成果，未来在联合其他免疫治疗手段、治疗癌前病变等方面值得进一步探索，未来可期！

作者：黄美清

来源：健康界

专家简介：秦叔逵教授

教授、主任医师、博士生导师

南京金陵医院肿瘤中心主任医师南京中医药大学和南京医科大学特聘教授，博士生导师国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编长期从事肿瘤内科临床和科研工作，擅长消化系统肿瘤（特别是肝胆癌）的诊治和研究。亚洲临床肿瘤学联盟（FACO)前任主席和现任常务理事中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长北京CSCO基金会前任理事长和现任副监事长中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会主委和胃肠间质瘤专委会副主委国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家国家卫健委肿瘤学能力建设和继续教育专家委员会主任委员等多年来，在国内外核心期刊上发表论文共800多篇，其中SCI论文180多篇，包括NEJM, Lancet、JAMA、Science和JCO等著名杂志，主编和参编学术专著110部。获得国家科技进步一等奖和二等奖各1项，省部级科技成果一等奖7项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项；享受国务院特殊津贴。