孟德尔随机化 Mendelian randomization,MR

孟德尔随机化分析 Mendelian randomization,MR使用遗传变异作为工具变量，推断暴露因素与结局之间的因果关系，能有效克服混杂合反向因果问题所导致的偏倚。

1986年，Katan提出MR思想：由于配子形成时，遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律，如果基因型决定表型，基因型通过表型而与疾病发生关联，因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联。

① 工具变量Z与混杂因素U无关联；② 工具变量Z与暴露因素X有关联；③ 工具变量Z与结局变量Y无关联，Z只能通过变量X与Y发生关联。

① 变量X与Y之间的关联一定会受到潜在混杂因素U的影响，但工具变量Z与变量X以及Z与变量Y之间无潜在混杂因素影响；② 变量X与结局Y之间的关联无法直接观察获得，因为无法直接测量变量X，但是Z是可测量的，并且Z与X直接的关联是已知的或者可测量的，并独立于其他因素而存在。（http://html.rhhz.net/zhlxbx/20170427.htm）

孟德尔随机化是在非实验数据中使用遗传变异来估计暴露和结局之间的因果关系，也称为“孟德尔解混杂”，它旨在给出因果关系的估计，不会因混杂因素而产生偏差。孟德尔随机化的想法是找到与暴露有关的遗传变异（或多个变异），但与影响结果的人和其他风险因素无关，并且与结果不直接相关。遗传变异与结果之间的任何关联都必须通过与暴露之间的关联来进行，因此暗示了暴露对结果的因果关系，这样的遗传变异将满足工具变量（IV）的假设

孟德尔随机中，遗传变异被作为工具变量评估暴露对结局的因果效应，遗传变异满足工具变量的基本条件总结为：1）遗传变异与暴露有关。2）遗传变异与暴露-结果关联的任何混杂因素均不相关3）改遗传变异不会影响结果，除非可能通过化瘀暴露的关联来实现。

尽管孟德尔随机化分析通常涉及单个遗传变异，但可以将多个变异用作单独的IV或组合为单个IV。

暴露：指假定的因果风险因素，有时称为中间表型，它可以是生物标志物(Biomarker)、人体测量指标(Physical measurement)或任何其他影响结果的风险因素(Risk factor)。通常，结局是疾病，但不局限于疾病。非实验数据涵盖了所有观察性研究，包括横断面和纵向，队列研究和病例对照研究。

流行病学研究的基本目标是估计暴露对结局的影响通常由于混杂因素，暴露与结果之间的观察联系有所不同，它们之间的相关性不能作为解释因果关系的可靠证据。

MR设计策略：随着统计学方法的深入不断更新，一阶段MR到单一样本MR,两样本MR,两阶段MR,双向MR以及基因-环境交互作用MR和网络额MR。

两样本MR在全球大量GWAS合作组的公共数据中广泛使用。两样本MR的设计策略是建立在G-X和G-Y的关联研究人群来自相同人群的两个独立样本（如GWAS与暴露，GWAS与结局的关联数据），要求两样本具有相似的年龄、性别和种族分布特征，因为样本量较大，该方法可以获得更大的把握度。

代码：# install packageif (!requireNamespace("MendelianRandomization")) install.packages("MendelianRandomization")library(MendelianRandomization)

IVWObject