关注手性药物 从“反应停事件”说起

关注手性药物 从“反应停事件”说起

本世纪初及上世纪60年代初发生在西方的“反应停事件”，曾如同一颗原子弹引起世界性轩然大波和忧虑：如果药品中的有害成份不能被及时检测发现，人类的健康有何保障？是否拥有有效的检测方法和手段，从而避免60年代的药物悲剧再现？

“反应停事件”背后的罪魁

“反应停事件”也称“沙利度胺事件”，其影响并不亚于中国的“毒奶粉事件”。只不过中国的“毒奶粉”是人为添加的，而西方的“反应停药物”是由于当时的科学技术水平的落后而造成的。

1957年10月，一种新型的药物沙利度胺风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲。受制于当时的科技水平，药品生产厂家宣称其是“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，反应停成为“孕妇的理想选择”。但很快，人们发现服用了反应停的孕妇生出的婴儿很多四肢残缺。虽然各国当即停止了反应停的销售，但这一事件最终导致全世界诞生约1.2万畸形儿，俗称“海豹婴儿”。

后来的研究找到罪魁祸首，发现沙利度胺实际上是由两种非常相似的化学物组成，相似的就像我们的左右手一样，难以区别，俗称手性化合物。其右手化合物（R-构型）具有抑制妊娠反应活性，而左手化合物（S-构型）有致畸性，罪魁祸首就是它！而在当时，一方面，科学界尚不知道长得非常相似的两个化合物在生物体内有这么大的差异；另一方面，即使知道它们的差异，由于检测手段的落后，也无法分辨哪个是左手化合物，哪个是右手化合物。

很明显，研究手性化合物对于科学研究以及人类健康有着重要意义。

中国药物检验标准存在隐患

进入21世纪，现代科学技术如此发达，历史的悲剧是否还会重演呢？上世纪六十年代的中国因为经济条件相对落后而没有成为“反应停”药物的销售区域，从而有幸避开了这一药物悲剧的发生。但是，改革开放后的中国，大量国外专利过期的仿制药在中国生产并上市，虽然国家食药监局制定了相关药典来保证与规范药品安全问题，但由于受我国长期落后的药品监督检验技术水平的影响，对手性药物的检测标准还是存在很多安全隐患，如下数据可见一斑：

在中国药典2010年版中，不完全统计包括1018种不同结构的药物，其中，具有手性中心的药物为440种，占全部药物的43.22%；对药物有明确手性构型要求的有319种，占全部药物的31.34%，不明确要求特定构型的对映体的有121种。在日本药典JP15(Official from April1，2006生效)中，不完全统计共有896种化合物，其中对手性构型有特定要求的手性药物为434种，占全部药物种类的48.44%，另外还有10种药物分子中有1个或多个手性中心，但在目前版本中对手性构型无明确要求。而在欧洲药典EP7.0(2010版)中，共有1341种化合物，其中712种为手性化合物，占全部药物的53.09%，全部都有要求特定构型的对映体。

对上述中国、日本、欧洲的药典研究统计表明，欧洲药典对所有手性药物都需明确左、右手化合物的有效性，才能进入药典；日本次之，有10种手性药物无明确手性要求；中国是最落后的，多达121种手性药物无明确手性要求。这里面临着多大的手性药物副作用的风险？

主要原因是中国药典中有相当部分是中药，而目前中药的所谓指纹图谱，主要是采用高效液相色谱中的C18柱测定出来的，没有一项是采用手性柱作为标准测定方法或检测标准，这也是中药不易在国际上接受的重要原因之一。当然，也有一些手性西药在研发阶段就缺乏拆分技术与检测手段，以致进入药典之后对手性杂质的控制标准也就不了了之，而美国FDA对于具有手性结构的药物一定要求说明左、右旋药效之不同，否则，不允许上市！而在药物生产层面上的手性分离将大大提高生产成本，且这些分离技术大部分掌握在西方发达国家的手中。故强烈呼吁国家医药科技部门应积极推进手性分离技术的研发，政策上大力扶持一些拥有自主知识产权的手性分离技术企业的发展、壮大。

识别检验药物手性势在必行

预计到2013-2015年，手性药物占新合成药物的比例将上升到80%以上。目前正在开发的处于Ⅱ/Ⅲ临床的实验药物中,80%是单一光学活性体。也就是说，未来新药中有80%是手性药物，而这些手性药物中只有某个左手或右手化合物具有治疗作用，他们的另一半没有治疗作用甚至具有副作用。这些另一半具有严重副作用的药物就是安全隐患的来源。

对于目前上市的手性药物，可以给出如下黑名单（部分）：

“反应停事件”的惨痛教训，让人们对手性药物毒副作用高度重视，但是，来自其它领域手性化合物的影响往往被我们忽视。近年来对手性农药的研究表明，一些手性杀虫剂，左手化合物是杀虫不杀人的，而右手化合物却是杀人不杀虫的；一些手性除草剂，左手化合物是除草不杀人的，而右手化合物却是杀人不除草的。问题是，这些手性杀虫剂、除草剂在都是左右混在一起使用，起着即杀人又杀虫、即除草又杀人的效果，对人类健康及自然环境危害极大。而在农药生产环节就把那些右手杀人不杀虫的东西除去，是一件多么美好的事情！

目前，对于手性药物的认识及检测技术已经不是太困难的事，特别是色谱拆分技术可以满足各种条件下左、右手化合物的测定的要求，这种方法不仅能够进行简便快速的定性定量分析，也能进行制备规模也就是工业规模的生产。而该技术与产品处于领先地位的主要有日本、德国、美国的公司等，这些跨国公司控制着该行业的市场与技术。已有国内科技公司在这方面拥有核心技术和自主知识产权，但仍需要得到政府的关注支持，以防范我国在健康及环境方面面临的风险。

作者简介

章伟光，兰州大学理学博士，广州研创生物技术发展有限公司创始人之一、首席科学家，华南师范大学特种材料研究所教授、博士生导师，兰州大学兼职教授。中国稀土学会理事，广东省化工学会常务理事。曾任美国加利福尼亚大学伯克利分校（UC Berkeley）劳伦斯国家实验室客座科学家；新加坡国立大学（National Universityof Singapore）化学系研究员。主要研究领域为手性药物分子识别与分离材料的研究、手性晶体工程。

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