尚进说法︱抗肿瘤原研药、仿制药、生物类似药临床应用中的相关法律问题

（一）抗肿瘤原研药与仿制药的区别

虽然理论上说，仿制药一般都是在原研药专利保护期失效后开始的仿制，此时原研药的分子结构各种理化性质已经不再保密，而且要求与被仿制的原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用，但实际上原研药与仿制药还是存在区别的。这表现在以下几方面。

其一，国内外对原研药、仿制药的定义存在差异。美国FDA 对于仿制药有很严格界定，要求必须和被仿制产品的剂型、规格、给药途径一致，如不一致，必须按新药申报。但是FDA有关仿制药的法律也规定：仿制药不需要重复进行作为原研药必须具备的多年临床前动物研究和人体临床试验研究，只要证明和原研药生物等效性即可。

其次，原研药和仿制药在质量和药品的全部成分上存在差异。原研药的质量执行标准一般高于仿制药的标准，即仿制药与原研药主要成分一致，辅料成分却很难一致，工艺流程因为原研药的保密，仿制药更是悬殊较大。仿制药公司和原研药公司可能会使用不同的制备工艺生产相同的药品，显然可能影响药品的质量、纯度、理化活性，而活性成分少及溶出度差的药品将无法起到治愈疾病效果，过多的活性成分和杂质不但影响药物疗效还可能对病人产生过敏反应等副作用。仿制药的监管中，也允许其生物利用度可以与原研药存在20%的误差，也就是说仿制药只是复制了原研药主要成分的分子结构，而原研药中添加的其他成分是原研药独有的，仿制药以原研药为对照进行生物等效性对比研究，在 80～125%之内都被认为两者具有生物等效性 。一般专利药到期后，原研公司并未透露其制剂处方和制备工艺。这意味着，仿制药只模仿了原研药的物质组成及结构，并未掌握保证原研药质量专有性的工艺流程。

第三，原研药与仿制药存在疗效的差异。由于原研药漫长的前期研究积累了丰富的药物在动物试验中获得的毒理药理数据，又经过了严格复杂的各期临床试验和较多的临床病例，因此其疗效及安全性是经过验证的。再加上 20 年专利保护期内独家长期而又广泛的临床应用研究，原研药的治疗作用、副作用、并发症、适应症、禁忌症等等临床用药情况经过了临床实践的严格检验、修正和肯定，确保了其疗效及安全性。

而仿制药缺少前期药物临床试验的有关数据，也缺少大量长期的疗效观察和安全性验证，较短的临床应用时间 难以全面、准确地反映其实际疗效， 所以，可能存在仿制药的生物等效性符合法规要求， 但是生物等效性并不完全等于临床等效性。

第四，原研药和仿制药在药物说明书上存在差异。有人研究了抗肿瘤原研药与仿制药药物说明书，发现两者也存在差异。研究者对13种原研和国产仿制抗肿瘤药物的27份药品说明书进行对比分析，结果显示在27份仿制药品说明书中存在的问题有适应证范围不一、用法用量不详细、不良反应内容差异、注意事项详略不一、特殊人群用药建议不一、药物相互作用详细程度不一、药物过量描述不细致、药动学不完整、贮藏没有标明温度等主要问题。由此可见，国产仿制抗肿瘤药品说明书的内容完整程度有待提高,说明书修订更新有待加强,建议厂家和相关部门补充完善并规范药品说明书。另有相关研究认为，与进口抗肿瘤原研药说明书相比，国产仿制药药品说明书普遍存在主要内容相互矛盾、说明书内容表述不全面、汉字错误、项目缺失、药物相互作用描述简、药理毒理学信息简单等问题，说明抗肿瘤原研药品说明书较抗肿瘤国产仿制药说明书更加完善。有研究文章指出，药品说明书不仅是指导医师临床用药的重要依据，也是判断药品质量的一个重要因素，也强化了药品生产企业的责任，在实际运用中，往往还起着类“法”的作用。所以，说明书的差异一定程度上也是抗肿瘤药物原研药与仿制药质量和疗效差异的一部分。

最后，国内外对仿制药和原研药的监管及认定存在差异。欧美国家相对更严格，比如美国FDA要求仿制药必须和被仿制产品具有全方位的一致性，否则要按新药申报；而且仿制药需要满足以下条件：和被仿制原研药具有相同的活性成分，具有原研药适应症、剂型、规格、给药途径，要能证明和原创药具有生物等效性同时质量符合原研药要求，还得具有和原研药相同的GMP生产标准。因此，在欧美，药品监管机构允许药师可以自主用某些化学仿制药更换医师开具的原研药处方药，而无需征求医师意见。

（二）原研药与生物类似药的区别

生物药品是使用人类基因片段依靠细菌或动物细胞系用生物合成的，相对于化学药物通常不到1000道尔顿的分子量，生物药品其分子量巨大可以高达15万道尔顿，且异质性强、结构多变难以定性及纯化。相比于化学合成药物，其具有的四级结构混合的复杂性和理化性质的复杂性以及巨大的异质性，导致其生产过程的复杂性。

由于知识产权保护，原研生物药品公司所采用的的生产工艺和细胞系都是保密的，所以，生物类似药与原研药很难一样；况且单抗这类生物药物生产工艺复杂，即使采取相同的人类基因，但是不同的细胞株、不同的DNA载体、不同的发酵过程、不同的提存工艺就可能生成完全不相同的单抗。即是同一家公司生产的同一种生物药，不同批次也会有差异。即使同一批次，在要求的温度下储存、运输过程中，生物药品的结构和活性也可能有所变化。整个生产保管运输过程中的微小差异都可能对最后产品的质量、纯度、生物特性、临床效果产生巨大影响。所以，生物仿制药只能是与原研药相似而绝不可能一样，因此生物仿制药是不存在的，只能是生物类似物。

生物药具有免疫原性，由于采用的技术和方法可能与参照的原研生物药不一致，因此，生物类似药的免疫原性就可能与原研生物药不一致。几乎所有的治疗性蛋白都会在人体内产生抗体，它们会通过中和内源性银子而降低活力甚至诱发严重的副作用，其导致的副作用也可能与原研生物药有别。

由于上述原因，化学仿制药的英文是generic drug，生物类似药却不是biogeneric，而是biosimilar，正说明生物类似药只是与原研药“相似”（similar）而非一样。欧盟法律没有统一规定药师可否用生物类似药替换原研生物药品，而是由成员国自己决定。美国比欧盟的监管更为严格，根据美国的法律，药师无论医院的药师还是药店的药师可以根据自己的专业知识来决定医师的处方药是否可以替换。

但FDA对于生物类似药却更加注重“整体数据”的概念，强调对适应证外推和替换时要有全面和科学的数据作支持；还要求生物类似药应在药品说明书标签中标明，同时进行严格的上市后安全性监测，对原研药和生物类似药之间的不良事件必须明确区分。

迄今为止在美国，FDA批准的生物类似药是不允许药师随意替换的。美国FDA发布的有关生物类似药的指南分析，biosimilar又可以分为两类：一是与原研生物药高度相似的普通biosimilar；二是interchangeable biosimilar。2015年3月批准的山德士的Zarxio(filgrastim-sndz)系美国首个生物类似药，如果美国医生开的处方是安进原研药Neupogen，药师就不能自作主张用Zarxio来替换，因为Zarxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，药剂师则可以不告知处方医生就可以用Zarxio替换Neupogen。

正是因为生物类似药与原研生物制剂之间存在差别，且其差异表现可能是长期的多面性的过程，其药效学、药动学特征及毒性可发生很大改变。因此并非所有高度相似的产品都具有“互换性”，这是生物类似药的另一个重要特点。中国SFDA颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》里没有涉及原研生物药与生物类似药互换问题。

三，真实世界中抗肿瘤原研药、仿制药、生物类似药的差异

抗肿瘤原研药与仿制药、生物药品与生物类似药之间存在差异问题已经得到关注，有相关研究对某些常见抗肿瘤药物原研药与仿制药进行了比较研究，值得临床医生了解。比如有研究比较了抗肿瘤药物多西他赛的原研药和仿制药。多西他赛（多西紫杉醇）属于半合成类 紫杉醇化合物，多年来，被广泛使用于乳腺癌、肺癌、 前列腺癌、胃癌、头颈癌肿瘤的治疗，得到国内外多个指南的高级别临床使用推荐。有研究表明，多西他赛仿制药普遍存在着有效成分不足、杂质含量超标（>3%）的现象 ，临床数据统计也发现， 多西他赛仿制药在血液毒性、治疗中止率等指标方面比 原研药偏高。还有研究从多西他赛原研及其仿制品都要广泛使用注射药物的微胶束特性比较的研究解析出发，来分析原研药和仿制药的差异。微胶束（micelles）是指药物溶解或分散在成球材料中，形成骨架型微小球或类球形微粒，与普通剂型相比，可提高药物的稳定性、缓控释、靶向给药等特点，广泛用于各类肿瘤药物中。结果显示，多西他赛仿制药不同批次样品胶束体系稳定性均与多西他赛原研药不同，主要表现为出现 200～1000 nm 的微晶（远大于多西他赛原研药的 10～11 nm 胶束粒子）。同时，多西他赛原研药有即刻抗肿瘤活性的游离多西他赛比例系数比仿制药高 25% 到 67%，同时胶束包裹效率较高，游离吐温 80 可能带来的不良反应风险要低于仿制药。可见，多西他赛仿制药与原研药表现出了一定的差异，这种差异可能使仿制药在临床应用中存在一定的潜在风险并且降低抗肿瘤效果。

另一个常用于肿瘤骨转移的药物唑来膦酸，研究者选取唑来膦酸原研药与仿制药,参照唑来膦酸注射液的药品标准,从渗透压、不溶性微粒、有关物质检查、含量测定等方面对比药品质量差异，结果显示， 原研药渗透压均近等渗范围,仿制药偏低渗范围；仿制药中≥1μm的小粒径不溶性微粒显著多于原研药,粒径≥10 μm、≥25μm的微粒彼此间差异不大,动态颗粒成像检测技术(FlowCAM)的检测结果普遍略高于光阻法；原研药唑来膦酸含量稳定,仿制药波动较大,分别相当于对照品的99.10％、103.82％；有关物质检查结果差异不大,杂质种类相同，总杂质含量为0.13％～0.18％,仿制药中保留时间(RT)7.15 min杂质高于原研药, RT11.21 min杂质低于原研药。分析上述结果，得出结论，唑来膦酸原研药与仿制药各项检查项目虽然均符合药品标准,但仿制药在渗透压、≥1μm的小粒径不溶性微粒及含量稳定性方面，与原研药仍存在一定质量差异。可见仿制药的原料药和辅料来源、辅料种类和配比、制备工艺等不可能和原研药完全一致，因而仿制药和原研药之间仍有可能存在疗效和安全性方面的差异。

至于原研生物药品和生物类似药的差异，国内的生物类似药与原研生物药的比较，还缺少相关真实世界资料。可见抗肿瘤药物的原研药和仿制药存在工艺、辅料、质量、临床疗效和安全性等方面的差异不但是药学研究理论上的存在也是抗肿瘤药物真实世界的客观存在。作为一个临床医生，不懂或无视这一客观存在都是对医学科学的不尊重也是对肿瘤病人的不负责任。

四，抗肿瘤原研药、仿制药、生物类似药临床应用的法律问题

既然抗肿瘤原研药和仿制药、生物原研药和生物类似药客观上存在质量和疗效的差异，在临床应用中就一定存在选择取舍、药品利益、病人利益、医疗机构利益、医师利益、医保利益以及病人权利、医师权利等多方权利冲突的法律问题。

（一）抗肿瘤原研药和仿制药、生物原研药和生物类似药利益冲突平衡法律问题：

原研药和仿制药之间存在竞争的利益冲突，原研药由于前期研究投入巨大，一定需要尽快收回投资，在定价上一定高于仿制药，这也是知识和创新的价值体现。仿制药以其价格低廉试图薄利多销占领市场，自然形成对原研药的份额冲击，仿制药的出现逼迫原研药降价，更多的惠及广大病人。这种利益冲突表现在临床实际中，就是原研药和仿制药各显神通，希望医生能多多开具自己药物的处方，同时会在法律许可的推广宣传渠道上凸显自己产品优势。这种利益冲突是正常的冲突，是社会竞争进步的体现。价格昂贵的原研药鼓励体现了知识创新科技创新，推动了医药和医疗的发展进步，也是知识产权保护的标志，最终促进医疗水平的提高造福人类健康；价格低廉的仿制药的出现，有利于打破垄断局面，激发竞争，逼迫医药企业不断创新才能保持较大利润，同时，药物因价格低廉而普及，造福更多经济较差的病人，保证人人享有健康这一基本目标。第二个利益冲突存在于病人和医保保险监管机构之间。作为病人，获得最佳疗效是其最高目标，原研药疗效确切、副作用较少安全性高，自然是病人渴望的首选。由于经济发展的不均衡，作为医保保险机构，总是希望以最少的支出来平衡医保收支，自然希望病人选择使用价格低廉的仿制药。所以才会出现相关部门提出的要“引导医务人员尽量用价廉质优的药品，能用便宜的不用贵的，能用仿制药不用原研药”要求。一方是病人渴望拯救生命对原研药的需求，一边是医保机构出于控费要求使用仿制药，这一利益冲突在我国社会经济的现状下，将长期存在。作为肿瘤医生，要认识到这些利益冲突的存在是当下的客观现实，在面对这些冲突时，医生一定要以《执业医师法》《药品管理法》《医疗质量管理办法》《医疗纠纷预防和处理条例》等法律法规的规定为行为准则，秉承救死扶伤生命第一的原则，严格执行医疗规范，保持中立之道，时刻不忘病人利益最大化，原研药仿制药的选择以疾病诊治为原则，既不被药品厂家左右，也不被医保保险机构所控制，每一个处方都有选择依据，如此才能保证医学的科学性医生的中立性和独立性。

（二）抗肿瘤原研药和仿制药、生物原研药和生物类似药选择使用中各自的法律权利义务

（1）病人对药品的知情权选择权与医师的告知义务

原研药和仿制药、生物原研药和生物类似药是存在差别的，这一点作为医师是必须明确的。作为病人一般不知道他们之间存在差异。根据《侵权责任法》第五十五条、《医疗机构管理条例》第三十三条、《执业医师法》第二十六条、《医疗质量管理办法》第二十四条等法律规定，医师必须保证病人诊疗中的知情权利，必须告知诊疗中有关问题，在病人充分知情的基础上做出诊疗选择决定，这也是病人医疗选择权的体现。病人享有自己治疗药品的知情权和选择权，基于此，医师必须告知病人原研药和仿制药、生物原研药和生物类似药之间存在质量疗效的相关差异，让病人根据自己的病情和经济状况作出用药选择。医师不得故意隐瞒原研药仿制药差异或忽略告知病人药品差异。特别在一些重大危重病人的诊疗中，如果因为医师未能告知病人原研药仿制药品的差异而优先使用了仿制药却未告知病人，如若最终疗效不佳，从理论上而言，医师剥夺了病人对药品的知情权和选择权，医师自身也未尽到自己应尽的说明告知义务，从而构成医疗侵权责任。

（2）医师的执业权利与药品选择权

当医师面对抗肿瘤原研药仿制药、原研生物药生物类似药的选择时当自己的选择和医保保险等机构甚至医疗监管部门的要求冲突时，比如面对“引导医务人员尽量用价廉质优的药品，能用便宜的不用贵的，能用仿制药不用原研药”的要求时，该如何对待？我们从医师的执业权利角度作一分析。我国的《执业医师法》第三章二十一条以七个条款规定了执业医师的法定权利。七类权利中与医师执业活动较为密切的当为执业权。执业权也可称为行医权或医疗权，它属于医师的基本权利，对执业权内涵的明确，有助于医生了解执业中的权利所在和权利范围，正确行使执业权并依法保障自己权利不被侵犯。处方权属于执业权利的一种。处方权有广义和狭义之分。广义处方权是指医师对患者进行预防、治疗的一切医学方法、措施和建议的权利，如由医师开具的健康教育处方等等。狭义处方权仅指医师开具药物处方的权利。这里仅探讨狭义处方权。医师执业的目的是预防或治疗疾病，处方则是获取处方或非处方药物的前提。药品是指用于预防、治疗和诊断人的疾病，有目的地调节人体的生理机能并规定有适应证，或者规定主治、用法和用量的物质。药品是一种特殊的商品。药物的特殊性表现在药物作用的多重性、药品剂量的精确性和使用的专属性三个方面。世界各国对药品的使用都有严格的规定和限制，如我国《药品实施管理办法》明确规定：处方药必须是凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买和使用；《药品管理法》规定，对处方所列药品不得擅自更改或者代用。可见我国严格规定了只有医师才拥有开具药物处方的权利。规定处方权为医师的职业特权是世界各国的惯例和规定，只有依法获准行医才具有处方权。因此，选择原研药或仿制药、选择生物药品或生物类似药是医师法定执业权利之一，独立行使处方权不受任何机构、团体、人员干预。当然，这种选择不是随心所欲的，而是有章可循的。《医疗质量管理办法》第十七条、十八条规定；“医务人员应当遵循临床诊疗指南、临床技术操作规范、行业标准和临床路径开展诊疗工作……”“临床诊断、预防和治疗疾病用药应当遵循安全、有效、经济的合理用药原则，尊重患者对药品使用的知情权”。可见在医师行使药品使用选择权利时，法律并没有规定医疗保险的规范约束作用。即使卫计委宣称的“引导医务人员尽量用价廉质优的药品，能用便宜的不用贵的，能用仿制药不用原研药”，也没有硬性规定必须用仿制药廉价药，而是使用“尽量”这一选择性词语，显然，其含义是，在可用原研药也可用仿制药且不影响疾病诊治的前提下，尽量选择仿制药廉价药。美国家庭医师学会通过研究用事实来表明原研药的疗效和安全性是仿制药不可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是如此，认为“对于危重患者、危急疾病时所需的药物、仿制药品均不可作强迫性的替换。”“在急救病人时，尽量使用原研发药。” 在对待原研药仿制药及生物类似药的选择时，病人利益至上一定是医师行使处方权的最高原则，特别在面对危及生命的急重症病人时。否则，片面依从医保保险类规定，不分情况地选择仿制药廉价药，可能给医师执业带来法律风险。因为中国从来没有法律规定，医保保险规定是医师诊疗执业包括行使处方权利必须遵循的规范。

尚进

主任医师，律师

陕西法学会卫生法学研究会副会长

陕西省社会科学院法学研究所特聘研究员

陕西省医师协会法律顾问

陕西医学会医学法学分会副主任委员

中国卫生法学会会员

法治陕西研究会会员

《中国医学伦理学》审稿专家

陕西省医疗事故鉴定专家组成员

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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