ICH基础知识500问

ICH基础知识500问 | 残留溶剂的指导原则

A：Q3C中残留溶剂是如何定义的？

B：药物中的残留溶剂在Q3C中定义为在原料药或辅料的生产以及制剂制备过程中使用或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时可能是合成工艺的关键因素。由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去所有残留溶剂，以符合制剂质量标准、生产质量管理规范（GMP）或其他质量要求。制剂的残留溶剂量不应高于安全性数据可支持的水平。

A：不同有机溶剂的毒性是不同的，ICH有没有对药品生产中所使用到的有机溶剂进行分类？

B：Q3C基于风险评估，将残留溶剂分为三类：a1类溶剂，应避免的溶剂，是已知的人体致癌物，或者是强疑似人体致癌物，以及环境危害物。b2类溶剂，应限制的溶剂，是非遗传毒性的动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂，以及其他可能导致严重但可逆的毒性的溶剂。c3类溶剂，低潜在毒性的溶剂，无须制定基于健康的暴露限度。

A：能不能举几个例子说明一下日常使用到的溶剂的分类？

B：1类溶剂比如苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷；2类溶剂常用的有乙腈、甲醇、三氯甲烷、环己烷等；3类溶剂常用的有醋酸、乙醚、丙酮、乙醇、异丙醇等。除了以上三类以外，还有一些溶剂没有足够的毒理学数据，因此ICH没有给出限度值。如果在药品生产中使用到这些溶剂，生产商应论证这些溶剂残留量的合理性，这些溶剂包括：石油醚、三氯乙酸、异丙醚、三氟乙酸等。

A：用什么来表示残留溶剂的限度？

B：Q3C指导原则中用“每日允许暴露量”来表示残留溶剂的限度。每日允许暴露量（PDE）：指药物中残留溶剂每日可接受的最大摄入量，单位是mg/d。对于1类溶剂，残留量必须控制在规定的范围，指导原则中有列出1类溶剂对应的限度值；对于3类溶剂，PDE为每天50mg或50mg以上；对于2类溶剂，根据其每日给药量是否超过10g，分为两种方法进行计算。我们以给药剂量小于10g为例，2类溶剂限度使用浓度限度ppm表示。利用公式：浓度限度=1000×PDE÷日剂量10g，这个方法适用于所有原料药、辅料和制剂，前提是日摄入总量不超过10g，代入公式中的剂量都按10g计算。当日剂量大于10g时，就要采用另外的计算方法。

A：一般采用什么分析方法来检测残留溶剂？

B：残留溶剂通常用色谱技术（如气相色谱法）测定；若仅存在3类溶剂，可用非专属性的方法如干燥失重来检查；残留溶剂的方法学验证要遵循ICHQ2的要求。

A：国内在2005年发布了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》，能不能介绍一下这个指导原则的基本内容？

B：国内的指导原则是在ICHQ3、《美国药典》（USP）、《欧洲药典》（）、《中国药典》（ChP）相关内容的基础上制定的，重点在于探讨药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则，提出了残留溶剂研究的需要注意的问题、残留溶剂各自的研究原则、分析方法的建立和验证等。

A：残留溶剂的研究是一个系统工程，对于残留溶剂的研究可以追溯到原料药起始物料的选择、合成路线的选择等。进行残留溶剂的研究需要考虑哪些问题？

B：药物研发者在进行残留溶剂研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确定何种溶剂需要进行残留量的检测和控制。原料药方面需要考虑的主要是原料药的制备工艺，影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长短、有机溶剂在其中使用的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用溶剂的影响，中间体的纯化方法、干燥条件，终产品精制方法和条件等；制剂方面则主要考虑剂型、给药途径、处方、工艺、适应证、剂量和用药周期等方面对残留溶剂的要求。控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定。有时候根据制剂的一些特点，可能对原料药残留溶剂的研究和限度要求进行特殊性的考虑。需要注意，以上所列的因素并不是孤立的，在考虑上述因素时需要注意它们之间的相互影响。

A：请以气相色谱法为例介绍分析方法如何建立？

B：首先是进样方法，包括溶液直接进样和顶空进样两种进样方法。通常情况下，沸点低的溶剂建议采用顶空进样法，沸点高的溶剂可以采用溶液直接进样法，当样品本身对测定有影响时，也建议采用顶空进样法。至于供试品溶液和对照品溶液的配制，对于固体原料药，如采用溶液直接进样法，需先用水或合适的溶剂使原料药溶解，以使其中的有机溶剂释放于溶液中，才能被准确测定。如采用顶空进样法，通常以水作溶剂；当药物不溶于水，但可溶于一定浓度的酸或碱液中时，可采用不挥发的酸或碱液为溶剂，但不能使用盐酸或氨水；对于非水溶性药物，可采用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）等为溶剂。对系统适用性试验的要求、检测器的选择、内标的选择等可参照《中国药典》通则0861“残留溶剂测定法”。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

(责任编辑：刘思慧)

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