又一国家一类新药再突破，改写全球复发卵巢癌维持治疗

　　2022年12月16日，在欧洲肿瘤内科学会线上全体大会（ESMO Virtual Plenary）上，由复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授领衔，全国30余家医院联合开展的卵巢癌重磅研究——国家一类新药尼拉帕利用于中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的3期临床研究NORA，公布了其最新的中期总生存期（OS）数据，这也成为首个且目前唯一卵巢癌维持治疗中国人群的生存获益证据，备受国内外关注。

　　NORA研究是国际上首个PARP抑制剂用于中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的大型随机对照3期临床研究，获国家“十三五”“重大新药创制”重大科技专项支持。“NORA研究中期OS获益数据令人鼓舞，这不仅为PARP抑制剂用于中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗提供了高级别循证医学证据，也是全球首个且目前唯一PARP抑制剂在复发维持治疗全人群中均证实OS生存获益的研究结果，对指导中国乃至全球的临床实践具有重要价值。”复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授表示，“党的二十大报告提到，推进健康中国建设，把保障人民生命健康放在优先发展的战略位置。在卵巢癌领域，通过这项国家支持的一类新药临床研究，我们希望打造守护妇瘤女性健康的‘中国方案’，提升卵巢癌患者五年生存，助力健康中国。”

　　里程碑！gBRCA未突变复发卵巢癌维持治疗首次证实OS获益

　　作为妇癌之王，卵巢癌是影响女性健康的最大威胁之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。在中国每年有超过55,000例新发患者和37,000例死亡患者。晚期卵巢癌患者在完成标准一线含铂化疗后，复发率仍高达85%。PARP抑制剂的出现改变了卵巢癌传统的“手术+化疗”模式，形成“手术+化疗+维持治疗”的新模式，卵巢癌治疗进入精准医学时代。

　　但与此同时，在高级别浆液性卵巢癌中，对含铂化疗和PARP抑制剂更敏感的gBRCA突变患者仅占25%，其余绝大多数75%为gBRCA未突变患者。与gBRCA突变卵巢癌相比，gBRCA未突变卵巢癌生物学特性更具侵袭性，患者预后更差，特别是其中的HRD阴性患者。长期以来，对于如何延长gBRCA未突变卵巢癌患者的生存时间，是国内外临床专家困扰的难题。

　　此次NORA研究中期OS数据的发布给了临床医生和患者一剂强心针。尼拉帕利维持治疗组和安慰剂组的OS中位随访时间分别为45.7个月和44.5个月。其中gBRCA未突变亚组中，尼拉帕利维持治疗显示出明显的生存获益趋势，mOS长达43.1个月，通过统计学方法处理干扰后发现，治疗组比安慰剂组延长了10.5个月。

　　吴小华教授表示：“PARP抑制剂的出现显著延长初治晚期和复发性卵巢癌患者的无进展生存时间（PFS），但在铂敏感复发维持治疗阶段，此前国际国内多项维持治疗研究均显示PARP抑制剂和抗血管生成药物用于gBRCA未突变患者均难以获得OS获益，因此，NORA研究首次显示出了OS获益趋势，这是具有里程碑意义的。”

　　gBRCA未突变晚期卵巢癌患者预后差，除了规范手术和化疗之外，更需要维持治疗提高疗效。据吴小华教授分享，“在本研究中心，已经有gBRCA未突变的铂敏感复发患者，维持治疗用药超过了5年，目前尚未复发，在其他研究中心也有不少患者维持治疗了4年多，这也就是说已经有不少患者迈过了五年关卡，有望走向临床治愈。”

　　此外，据吴小华教授介绍，在整体人群中，尼拉帕利维持治疗组中位OS长达46.3个月，通过统计学方法处理干扰后发现，治疗组比安慰剂组延长了12个月；在gBRCA突变亚组中尼拉帕利维持治疗组中位OS时间尚未达到，对比安慰剂组47.6个月[HR=0.76; 95% CI, 0.40-1.46]。

　　中国智慧！独创的个体化起始剂量治疗方案提供高级别证据参考

　　NORA研究于2017年9月正式启动，在全国30家医疗中心开展，在不到1年半的时间里，共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者，按2:1随机接受尼拉帕利（n=177）或安慰剂（n=88）口服治疗。除方案之初的16名患者接受了300mg的固定起始剂量，其余249名患者都接受了个体化起始剂量（基线体重< 77 kg或血小板计数< 150,000 /ul的患者使用200mg/日起始剂量，其余使用300mg）。主要终点为独立中心影像学评估的PFS。

　　吴小华教授总结，该研究的个体化起始剂量治疗方案独树一帜的体现了中国专家的智慧，在保证疗效的同时，明显提高了中国人群的安全性。在国内，尼拉帕利用于铂敏感复发维持治疗的适应证完全获批正是基于NORA研究的结果。“面向国际临床实践，NORA研究中国独创的个体化起始剂量的治疗方案能够帮助国际专家学者进一步优化PARP抑制剂在卵巢癌患者中的应用，有望改变以往国际标准治疗方式。在个体化精准医疗的指导下，个体化起始剂量的尼拉帕利治疗方案，应被考虑作为全球卵巢癌患者维持治疗的标准临床实践。”吴小华教授补充道。

　　吴小华教授表示：“尽管在安慰剂组中有43%的患者疾病进展后，在后续的治疗中使用了至少一剂PARP抑制剂，研究结果仍表明，无论患者是否有gBRCA突变，与安慰剂相比，接受个体化起始剂量方案的尼拉帕利维持治疗表现出了能够延长患者OS的有利趋势。NORA研究最终的OS数据分析预计将在2023年公布，我们期待中国数据为全球临床实践提供具有高级别循证医学证据的有力参考。”

　　据了解，尼拉帕利是中国目前唯一获批的无论患者生物标记物状态如何，均可单药用于卵巢癌一线维持治疗和复发维持治疗的PARP抑制剂，目前已被纳入国家医保药品目录。