【综述】自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的确切病因与发病机制目前尚未明确。近40%的患者有前驱感染症状，常见表现如发热、流鼻涕和喉咙痛等；个别患者发现了单纯疱疹感染的证据 [ 2,7] 。约20%的患者可伴有自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病和类风湿关节炎等 [ 2] 。部分患者血清和脑脊液也可同时合并其他自身抗体，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体抗体、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、乙酰胆碱受体抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、钾离子或钙离子通道抗体以及与自身免疫性疾病相关的其他抗体等 [ 2,3,8,9] 。25%的患者可伴发肿瘤 [ 8] ，以卵巢畸胎瘤最为常见（约75%），其他如腺癌（乳腺癌、肺癌、卵巢癌等）、头颈部鳞状细胞癌、胸腺瘤等都有报道 [ 8] 。肿瘤可在神经系统症状起病时存在或在之后（多在2年内）被发现 [ 10] 。

作为一种细胞内抗原，针对GFAP的抗体难以与之相互作用，故学者们认为GFAP抗体很可能是非致病性的，但其可作为细胞毒性T细胞介导的自身免疫反应的标志物 [ 8,11] 。因患者合并的肿瘤可表达GFAP，研究者推测副肿瘤性病例中，T细胞的活化可能发生在外周 [ 8] 。在复发-缓解型中枢神经系统自身免疫性疾病动物模型中，GFAP特异性CD 8 阳性T细胞在进入中枢神经系统之前可以逃避免疫耐受，在不同触发因素的影响下导致不同临床表型的GFAP依赖性自身免疫性疾病 [ 12] 。目前尚不清楚感染是否是人类GFAP自身免疫性疾病的常见诱因。免疫系统的其他成分（如小胶质细胞、巨噬细胞、细胞因子和化学因子）可能也参与了发病。免疫介导的星形胶质细胞功能障碍可导致细胞因子释放，进一步募集炎性细胞，激活了T细胞介导的细胞毒性免疫反应，从而使免疫攻击扩散到健康的神经系统组织 [ 8] 。此外，GFAP抗体的出现也可能是继发现象。原发的自身免疫反应可能是由某些尚未发现的针对细胞膜的IgG引起，从而导致了星形胶质细胞的破坏及GFAP抗体的出现。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的确切病因与发病机制目前尚未明确。近40%的患者有前驱感染症状，常见表现如发热、流鼻涕和喉咙痛等；个别患者发现了单纯疱疹感染的证据 [ 2,7] 。约20%的患者可伴有自身免疫性疾病，如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病和类风湿关节炎等 [ 2] 。部分患者血清和脑脊液也可同时合并其他自身抗体，例如抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体抗体、水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体、乙酰胆碱受体抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、钾离子或钙离子通道抗体以及与自身免疫性疾病相关的其他抗体等 [ 2,3,8,9] 。25%的患者可伴发肿瘤 [ 8] ，以卵巢畸胎瘤最为常见（约75%），其他如腺癌（乳腺癌、肺癌、卵巢癌等）、头颈部鳞状细胞癌、胸腺瘤等都有报道 [ 8] 。肿瘤可在神经系统症状起病时存在或在之后（多在2年内）被发现 [ 10] 。

作为一种细胞内抗原，针对GFAP的抗体难以与之相互作用，故学者们认为GFAP抗体很可能是非致病性的，但其可作为细胞毒性T细胞介导的自身免疫反应的标志物 [ 8,11] 。因患者合并的肿瘤可表达GFAP，研究者推测副肿瘤性病例中，T细胞的活化可能发生在外周 [ 8] 。在复发-缓解型中枢神经系统自身免疫性疾病动物模型中，GFAP特异性CD 8 阳性T细胞在进入中枢神经系统之前可以逃避免疫耐受，在不同触发因素的影响下导致不同临床表型的GFAP依赖性自身免疫性疾病 [ 12] 。目前尚不清楚感染是否是人类GFAP自身免疫性疾病的常见诱因。免疫系统的其他成分（如小胶质细胞、巨噬细胞、细胞因子和化学因子）可能也参与了发病。免疫介导的星形胶质细胞功能障碍可导致细胞因子释放，进一步募集炎性细胞，激活了T细胞介导的细胞毒性免疫反应，从而使免疫攻击扩散到健康的神经系统组织 [ 8] 。此外，GFAP抗体的出现也可能是继发现象。原发的自身免疫反应可能是由某些尚未发现的针对细胞膜的IgG引起，从而导致了星形胶质细胞的破坏及GFAP抗体的出现。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病通常呈急性或亚急性起病，多见于中老年人，儿童病例约占10%，已知病例中最小的仅8岁，最大的103岁，发病年龄中位数44~50岁，女性稍多于男性，没有明显的种族差异 [ 2,8,10] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的症状多样，无明显特异性，与病变累及的部位与范围大小有关（表1）。典型临床特征为亚急性起病的脑膜炎、脑炎或脊髓炎或上述综合征的组合 [ 2] 。首发和常见表现包括头痛伴发热、意识障碍、癫痫发作（多为难治性）以及精神症状等 [ 6,7,8,10] 。近来，也有表现为极后区综合征（顽固性恶心呕吐）的个案报道 [ 13] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病通常呈急性或亚急性起病，多见于中老年人，儿童病例约占10%，已知病例中最小的仅8岁，最大的103岁，发病年龄中位数44~50岁，女性稍多于男性，没有明显的种族差异 [ 2,8,10] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的症状多样，无明显特异性，与病变累及的部位与范围大小有关（表1）。典型临床特征为亚急性起病的脑膜炎、脑炎或脊髓炎或上述综合征的组合 [ 2] 。首发和常见表现包括头痛伴发热、意识障碍、癫痫发作（多为难治性）以及精神症状等 [ 6,7,8,10] 。近来，也有表现为极后区综合征（顽固性恶心呕吐）的个案报道 [ 13] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病患者多有脑和脊髓影像学异常，MRI为首选检查。常见沿中线结构两侧分布的病灶，一般呈T 1 低信号、T 2 /液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号，无明显占位效应，弥散加权成像多正常。日本学者Kimura等 [ 6] 发现，一些患者可见双侧丘脑后部T 2 /FLAIR高信号，认为其可能是本病的典型MRI表现，但在其他病例报道中并未提及。部分病例可见弥漫T 2 WI高信号，貌似脑白质病 [ 2,3] ，少数可见脑积水 [ 3,10] 。注射对比剂后约2/3患者可见强化病灶，治疗后病灶可消失 [ 8] 。目前较为认可的本病特征性影像学表现为垂直于脑室的线样放射状血管周围强化，从GFAP富集的侧脑室周围发出，穿过脑白质 [ 1,2,3,8,10] ，偶可见小脑类似的从第四脑室周围发出的放射状强化 [ 2] 。其他增强MRI表现包括软脑膜强化、点状强化、蜿蜒样（蛇形）强化和室管膜周强化 [ 2,8] 。基于脑膜炎和小血管周围炎性病理学，病灶强化考虑为血脑屏障受损造影剂渗出所致 [ 8] 。治疗后，血脑屏障迅速修复，强化消失。目前尚无本病脑血管造影异常的报道。脑正电子发射型计算机断层显像检查可见对应MRI异常区域高代谢 [ 8] 。

脊髓受累MRI上常为长节段（≥3个椎体节段）病灶，但显影相对模糊，不如AQP4抗体阳性和MOG抗体阳性的脊髓炎明显，边界不清，且少有脊髓肿胀 [ 8,10,14] 。有时可见邻近脊髓中央管GFAP富集区的点状或线状强化病灶，也可有软脊膜强化 [ 2,8,14] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病患者多有脑和脊髓影像学异常，MRI为首选检查。常见沿中线结构两侧分布的病灶，一般呈T 1 低信号、T 2 /液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号，无明显占位效应，弥散加权成像多正常。日本学者Kimura等 [ 6] 发现，一些患者可见双侧丘脑后部T 2 /FLAIR高信号，认为其可能是本病的典型MRI表现，但在其他病例报道中并未提及。部分病例可见弥漫T 2 WI高信号，貌似脑白质病 [ 2,3] ，少数可见脑积水 [ 3,10] 。注射对比剂后约2/3患者可见强化病灶，治疗后病灶可消失 [ 8] 。目前较为认可的本病特征性影像学表现为垂直于脑室的线样放射状血管周围强化，从GFAP富集的侧脑室周围发出，穿过脑白质 [ 1,2,3,8,10] ，偶可见小脑类似的从第四脑室周围发出的放射状强化 [ 2] 。其他增强MRI表现包括软脑膜强化、点状强化、蜿蜒样（蛇形）强化和室管膜周强化 [ 2,8] 。基于脑膜炎和小血管周围炎性病理学，病灶强化考虑为血脑屏障受损造影剂渗出所致 [ 8] 。治疗后，血脑屏障迅速修复，强化消失。目前尚无本病脑血管造影异常的报道。脑正电子发射型计算机断层显像检查可见对应MRI异常区域高代谢 [ 8] 。

脊髓受累MRI上常为长节段（≥3个椎体节段）病灶，但显影相对模糊，不如AQP4抗体阳性和MOG抗体阳性的脊髓炎明显，边界不清，且少有脊髓肿胀 [ 8,10,14] 。有时可见邻近脊髓中央管GFAP富集区的点状或线状强化病灶，也可有软脊膜强化 [ 2,8,14] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病患者腰椎穿刺压力一般正常或轻度升高 [ 8] 。脑脊液多为炎性改变，90%可见细胞数明显增加（淋巴细胞为主，>50×10 6 /L，平均约为80×10 6 /L）并可持续数月，80%可有蛋白水平升高（可>1 g），半数以上存在脑脊液特有的寡克隆区带，脑脊液IgG指数亦可升高 [ 1,2,6,8,10] 。日本报道的一组病例中大多数患者可见脑脊液腺苷脱氨酶活性水平短暂升高（中位最高值为13 IU/L） [ 6] 。

患者血清和脑脊液中可被证实存在GFAP抗体，目前推荐通过细胞转染法（cell-based assay，CBA）和（或）组织转染法（tissue-based assay，TBA）进行检测，但何者更优尚无定论 [ 10] 。因GFAP有至少8种异构体，而GFAPα异构体在成人星形胶质细胞中最常见，且既往研究也发现本病患者中GFAPα异构体抗体更多见，故通过CBA主要检测GFAPα异构体抗体，如阴性则可考虑检测其他异构体抗体 [ 1,8,15] 。近来研究认为，脑脊液GFAP抗体具有高度特异度和敏感度，并且发现脑脊液GFAP抗体阳性率和滴度明显高于血清 [ 3,4,16] 。激素治疗后，脑脊液GFAP抗体水平可明显下降甚至转阴 [ 16] 。血清GFAP抗体的特异度仍需要进一步评估。既往研究发现，仅血清GFAP抗体阳性患者可能最终并非诊断为自身免疫性炎症性神经系统疾病 [ 6,8] 。

患者脑电图多为非特异性改变，如表现为全面性慢波。近来有1例脑电图可见δ刷（弥漫慢波叠加β快活动）的报道 [ 17] ，此现象常见于抗NMDA受体脑炎。

该病急性期患者行眼科检查可见视盘水肿，轻微玻璃体炎，视敏度多正常，可仅有轻度视野弓形缺损，光学相干断层扫描提示视网膜神经纤维层增厚，荧光素眼底血管造影正常 [ 8,18] 。

关于自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的病理资料非常有限，仅有少数患者活体组织检查标本的研究。镜下多可见小血管周围炎症伴小胶质细胞活化，血管壁不受累，无坏死性改变。常规免疫组织化学染色可见CD 20 + B细胞和CD 3 + 和CD 8 + T细胞浸润，以及散在CD 138 + 浆细胞和CD 68 + 巨噬细胞，多不伴有原发性脱髓鞘改变 [ 3,8,10,19] 。AQP4和GFAP特殊染色的结果并不一致，部分患者存在不同程度的染色脱失，而部分患者表达完好，MOG染色多正常 [ 8,10] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病患者腰椎穿刺压力一般正常或轻度升高 [ 8] 。脑脊液多为炎性改变，90%可见细胞数明显增加（淋巴细胞为主，>50×10 6 /L，平均约为80×10 6 /L）并可持续数月，80%可有蛋白水平升高（可>1 g），半数以上存在脑脊液特有的寡克隆区带，脑脊液IgG指数亦可升高 [ 1,2,6,8,10] 。日本报道的一组病例中大多数患者可见脑脊液腺苷脱氨酶活性水平短暂升高（中位最高值为13 IU/L） [ 6] 。

患者血清和脑脊液中可被证实存在GFAP抗体，目前推荐通过细胞转染法（cell-based assay，CBA）和（或）组织转染法（tissue-based assay，TBA）进行检测，但何者更优尚无定论 [ 10] 。因GFAP有至少8种异构体，而GFAPα异构体在成人星形胶质细胞中最常见，且既往研究也发现本病患者中GFAPα异构体抗体更多见，故通过CBA主要检测GFAPα异构体抗体，如阴性则可考虑检测其他异构体抗体 [ 1,8,15] 。近来研究认为，脑脊液GFAP抗体具有高度特异度和敏感度，并且发现脑脊液GFAP抗体阳性率和滴度明显高于血清 [ 3,4,16] 。激素治疗后，脑脊液GFAP抗体水平可明显下降甚至转阴 [ 16] 。血清GFAP抗体的特异度仍需要进一步评估。既往研究发现，仅血清GFAP抗体阳性患者可能最终并非诊断为自身免疫性炎症性神经系统疾病 [ 6,8] 。

患者脑电图多为非特异性改变，如表现为全面性慢波。近来有1例脑电图可见δ刷（弥漫慢波叠加β快活动）的报道 [ 17] ，此现象常见于抗NMDA受体脑炎。

该病急性期患者行眼科检查可见视盘水肿，轻微玻璃体炎，视敏度多正常，可仅有轻度视野弓形缺损，光学相干断层扫描提示视网膜神经纤维层增厚，荧光素眼底血管造影正常 [ 8,18] 。

关于自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的病理资料非常有限，仅有少数患者活体组织检查标本的研究。镜下多可见小血管周围炎症伴小胶质细胞活化，血管壁不受累，无坏死性改变。常规免疫组织化学染色可见CD 20 + B细胞和CD 3 + 和CD 8 + T细胞浸润，以及散在CD 138 + 浆细胞和CD 68 + 巨噬细胞，多不伴有原发性脱髓鞘改变 [ 3,8,10,19] 。AQP4和GFAP特殊染色的结果并不一致，部分患者存在不同程度的染色脱失，而部分患者表达完好，MOG染色多正常 [ 8,10] 。

目前关于自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的诊断尚无统一标准。我们参考相关文献归纳出如下诊断要点 [ 1,2,3,8,10] ：（1）急性或亚急性起病，临床表现为脑膜、脑、脊髓、视神经受累或各种症状的组合；（2）MRI可见脑室旁线样放射状强化和（或）脊髓长节段受累伴中央强化病灶；（3）脑脊液GFAP抗体阳性（CBA或TBA）；（4）脑活体组织检查提示小血管周围炎症伴小胶质细胞活化；（5）类固醇激素治疗有效；（6）排除其他可能疾病。

临床、影像和病理上貌似自身免疫性GFAP星形胶质细胞病表现的病种繁多，主要包括感染性、肿瘤性和其他免疫性疾病（表2），需小心加以鉴别，尤其是在没有条件检测GFAP抗体或仅有血清GFAP抗体阳性时。

需要指出的是，GFAP抗体阳性患者亦可同时合并其他中枢神经系统自身免疫性抗体，如NMDA受体抗体、AQP4抗体等，且有时可满足自身免疫性脑炎或视神经脊髓炎谱系疾病目前的诊断标准 [ 9] 。此时如何正确的诊断和分类充满挑战，目前尚无定论。产生这一现象的原因尚不清楚，具体何者为致病抗体，抑或确实存在两种或多种疾病叠加的可能，需要后续研究进一步明确。必要时的活体组织检查或许能帮助我们进一步明确。应特别注意的是，类固醇激素的使用可能使得病理表现不典型，干扰活体组织检查结果的判断，影响与其他疾病的鉴别，如淋巴瘤等，因此，在决定脑活体组织检查前要避免类固醇激素治疗。

此外，因本病合并肿瘤的概率并不低，建议临床上对GFAP抗体阳性的患者进行全面的肿瘤筛查 [ 8,20] 。

目前关于自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的诊断尚无统一标准。我们参考相关文献归纳出如下诊断要点 [ 1,2,3,8,10] ：（1）急性或亚急性起病，临床表现为脑膜、脑、脊髓、视神经受累或各种症状的组合；（2）MRI可见脑室旁线样放射状强化和（或）脊髓长节段受累伴中央强化病灶；（3）脑脊液GFAP抗体阳性（CBA或TBA）；（4）脑活体组织检查提示小血管周围炎症伴小胶质细胞活化；（5）类固醇激素治疗有效；（6）排除其他可能疾病。

临床、影像和病理上貌似自身免疫性GFAP星形胶质细胞病表现的病种繁多，主要包括感染性、肿瘤性和其他免疫性疾病（表2），需小心加以鉴别，尤其是在没有条件检测GFAP抗体或仅有血清GFAP抗体阳性时。

需要指出的是，GFAP抗体阳性患者亦可同时合并其他中枢神经系统自身免疫性抗体，如NMDA受体抗体、AQP4抗体等，且有时可满足自身免疫性脑炎或视神经脊髓炎谱系疾病目前的诊断标准 [ 9] 。此时如何正确的诊断和分类充满挑战，目前尚无定论。产生这一现象的原因尚不清楚，具体何者为致病抗体，抑或确实存在两种或多种疾病叠加的可能，需要后续研究进一步明确。必要时的活体组织检查或许能帮助我们进一步明确。应特别注意的是，类固醇激素的使用可能使得病理表现不典型，干扰活体组织检查结果的判断，影响与其他疾病的鉴别，如淋巴瘤等，因此，在决定脑活体组织检查前要避免类固醇激素治疗。

此外，因本病合并肿瘤的概率并不低，建议临床上对GFAP抗体阳性的患者进行全面的肿瘤筛查 [ 8,20] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病多对类固醇激素敏感[ 21] ，但因病例数较少，目前暂缺乏统一的治疗方案。急性期治疗包括大剂量类固醇激素冲击治疗（甲泼尼龙1 000 mg静脉注射，连续3~5 d）、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换[ 10] 。大约70%的患者对类固醇激素反应良好，但仍有20%~50%的患者可复发[ 8] 。因此建议类固醇激素冲击后改口服，缓慢减量。有学者提出口服泼尼松从60 mg/d或1 mg·kg-1 ·d-1 （不超过100 mg/d）开始，维持3个月，随后用量每月减10 mg/d至10 mg/d，再每月减1 mg/d至停用[ 8] 。激素是否需要更长时间维持尚未可知。早期减量或停用类固醇激素可能会出现症状和影像学病灶的复发，此时可能需要再次冲击治疗[ 2] 。对于难治或复发病例可考虑加用免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯1 000 mg，每天2次，或者硫唑嘌呤2.5 mg·kg-1 ·d-1 ，利妥昔单抗和环磷酰胺也可作为选择[ 8,22] 。但远期效果如何，有待进一步研究。大部分患者预后较好，少数患者对治疗的反应差甚至死亡，一些患者可遗留不同程度的功能残疾[ 8,23] 。

自身免疫性GFAP星形胶质细胞病多对类固醇激素敏感[ 21] ，但因病例数较少，目前暂缺乏统一的治疗方案。急性期治疗包括大剂量类固醇激素冲击治疗（甲泼尼龙1 000 mg静脉注射，连续3~5 d）、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换[ 10] 。大约70%的患者对类固醇激素反应良好，但仍有20%~50%的患者可复发[ 8] 。因此建议类固醇激素冲击后改口服，缓慢减量。有学者提出口服泼尼松从60 mg/d或1 mg·kg-1 ·d-1 （不超过100 mg/d）开始，维持3个月，随后用量每月减10 mg/d至10 mg/d，再每月减1 mg/d至停用[ 8] 。激素是否需要更长时间维持尚未可知。早期减量或停用类固醇激素可能会出现症状和影像学病灶的复发，此时可能需要再次冲击治疗[ 2] 。对于难治或复发病例可考虑加用免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯1 000 mg，每天2次，或者硫唑嘌呤2.5 mg·kg-1 ·d-1 ，利妥昔单抗和环磷酰胺也可作为选择[ 8,22] 。但远期效果如何，有待进一步研究。大部分患者预后较好，少数患者对治疗的反应差甚至死亡，一些患者可遗留不同程度的功能残疾[ 8,23] 。

目前对于自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的认识还比较局限，仍有一系列问题悬而未决，如病理生理机制尚未明确，缺乏统一的诊治标准，疾病分类学地位以及和其他疾病尤其是中枢神经系统自身免疫性疾病的关系还不清晰等。即便如此，神经科医师应当对其有所认识与重视，对于表现为脑膜脑炎、脑炎、脊髓炎、视神经炎或原因不明的自主神经功能障碍的患者应进行脑脊液GFAP抗体检测，完善相关检查排除其他可能疾病后尽早开始类固醇激素治疗。

我们相信，随着病例数的积累，神经免疫学、神经影像学和神经病理学等的发展，终将揭开自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的真面目。

目前对于自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的认识还比较局限，仍有一系列问题悬而未决，如病理生理机制尚未明确，缺乏统一的诊治标准，疾病分类学地位以及和其他疾病尤其是中枢神经系统自身免疫性疾病的关系还不清晰等。即便如此，神经科医师应当对其有所认识与重视，对于表现为脑膜脑炎、脑炎、脊髓炎、视神经炎或原因不明的自主神经功能障碍的患者应进行脑脊液GFAP抗体检测，完善相关检查排除其他可能疾病后尽早开始类固醇激素治疗。

我们相信，随着病例数的积累，神经免疫学、神经影像学和神经病理学等的发展，终将揭开自身免疫性GFAP星形胶质细胞病的真面目。