《柳叶刀》:NALIRIFOX方案会改变胰腺癌一线治疗的标准吗?

每年死亡人数超过53万的胰腺导管腺癌无疑需要新的、有效的治疗策略。从1977年到2020年，胰腺导管腺癌仍然是所有常见癌症中5年总生存率最差的癌症。最近，Zev Wainberg及在《柳叶刀》杂志上发表了NAPOLI-3试验的结果，该试验将770例初治转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)患者随机分配接受NALIRIFOX治疗(伊立替康脂质体50 mg/m2，奥沙利铂60 mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，氟尿嘧啶2400 mg/m2)和接受nab-紫杉醇125 mg/m2 +吉西他滨1,000 mg/m2治疗。作者表示其研究结果支持将NALIRIFOX方案作为mPDAC一线治疗的可能参考方案。NAPOLI-3显然是一项关键试验，因为它代表了十多年来mPDAC患者的首个重大进展。接下来，让我们通过本次试验来对胰腺癌的治疗领域一窥究竟。

胰腺癌的治疗领域

胰腺导管腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，被诊断为转移性疾病的患者估计5年生存率仅为3%。在过去10年中，两种联合化疗方案(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂四联方案[FOLFIRINOX]和白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨双药方案)已成为一线标准治疗。然而，从未对这些方案进行过直接比较，因此最佳治疗方案存在不确定性。除了微卫星不稳定性高的胰腺癌之外，免疫检查点抑制剂仅显示出部分益处，尽管人们对利用基因组分析改善结局很感兴趣，但适合接受分子靶向药物治疗的患者相对较少。大多数患者预后差，可选择的治疗方案数量少，这突出表明需要进一步研究来比较有效和可耐受的新治疗方法，并使细胞毒性化疗方案的获益最大化。

一线治疗方案

在过去10年中，两种联合化疗方案(氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)以及白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨)已成为转移性胰腺导管腺癌患者的一线标准治疗。转移性胰腺导管腺癌患者的一线治疗决策受到以下因素的限制:不同的毒性特征和缺乏直接比较，以及体能状态、基因改变(如错配修复缺陷或同源重组缺陷)、年龄和基础合并症等因素。

在第三阶段的试验中，FOLFIRINOX、白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨均与吉西他滨单药治疗进行过比较，但从未对这两种方案进行过直接比较，因此最佳一线治疗方案不确定。

伊立替康与伊立替康脂质体

伊立替康是一种拓扑异构酶ⅰ抑制剂，主要通过其活性代谢物SN-38.9发挥作用。伊立替康脂质体是将伊立替康(拓扑异构酶ⅰ抑制剂)包裹在脂质双层囊泡内的脂质体制剂。与未包封的(游离)伊立替康相比，包封后的伊立替康可以在循环中停留更长时间，然后转化为其活性代谢物SN-38。因此，在等效剂量下，脂质体伊立替康表明，与游离伊立替康相比，伊立替康和SN-38在肿瘤内的水平较高且持续。在一项1/2期试验(NCT02551991)中，脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(NALIRIFOX)在初治转移性胰腺导管腺癌患者中显示出很有前景的抗肿瘤活性。

开展后续研究的必要性

据我们所知，NAPOLI 3是在世界各地的社区和学术中心进行的第一项3期试验，目的是在既往未接受过转移性疾病治疗的胰腺导管腺癌患者中比较两种联合化疗方案。在NAPOLI 3级之前，大多数患者的最佳联合化疗方案是基于各试验的比较。与标准治疗方案相比，与大多数3期胰腺癌试验相比，NAPOLI 3对患者纳入条件的限制较少，例如没有年龄上限限制，并且不排除有临床腹水的患者。在NAPOLI 3之前，满足转移性胰腺导管腺癌患者总生存期这一主要终点的最后一项试验是2013年的MPACT试验，该试验批准了白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨一线治疗，中位总生存期为8.5个月。NALIRIFOX方案为今后进一步改进提供了新的参考标准。

NAPOLI 3试验主要结果

在3期NAPOLI 1试验中，在吉西他滨治疗后疾病进展的转移性胰腺导管腺癌患者中，脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和亚叶酸与单用氟尿嘧啶和亚叶酸相比显著延长了总生存期13一项1/2期试验(NCT02551991)表明，在初治转移性胰腺导管腺癌患者中，脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(NALIRIFOX)具有很有前景的抗肿瘤活性。中位无进展生存期为9.2个月(95% CI 7.69 ~ 11.96)，总生存期为12.6个月(95% CI 8.74 ~ 18.69)。

本研究的结果支持将NALIRIFOX方案作为转移性胰腺导管腺癌患者的一线标准治疗和参考方案。

不良反应

NALIRIFOX组的12个月总生存率为45.6%，而白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组为39.5%。导致死亡(两组均为2%)和停止治疗(NALIRIFOX组25% vs白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组23%)的治疗相关不良事件发生率相似。NALIRIFOX组的腹泻(20% vs .白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组5%)和呕吐(7% vs . 2%)发生率高于白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨组，而中性粒细胞减少(24% vs . 38%)发生率低于NALIRIFOX组。本研究未提供生活质量和治疗费用的数据。

NAPOLI 3试验结果带来的意义

NAPOLI-3试验最终证实了四联化疗优于吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇双药化疗，但NALIRIFOX和FOLFIRINOX的肿瘤学疗效和安全性如何比较?在未经治疗的mPDAC患者中，两种治疗方案的总生存期均为11.1个月。两组的安全性相当，但NALIRIFOX组报告的中性粒细胞减少少于FOLFIRINOX组(NALIRIFOX组24% vs FOLFIRINOX组46%)。然而，在临床实践中，大多数患者接受改良FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX)，其中包括在不影响疗效的情况下降低剂量以提高耐受性，这可被视为当前的参考标准。2018年对mFOLFIRINOX进行的一项系统综述报告，中性粒细胞减少发生率为23%，1年总生存率为47.6%，两者均与nalifirinox高度相似。

亟待解决的问题

总之，在未接受过治疗的mPDAC患者中，NAPOLI-3证明NALIRIFOX的总生存期优于白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨。然而，目前缺乏数据表明在这一情况下NALIRIFOX优于mFOLFIRINOX。在与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨进行最终比较之前，需要看到有关生活质量和费用的相关数据。

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