氮杂环卡宾(NHC)催化的新型单电子还原偶联反应

单电子转移过程广泛存在于生物体的酶催化反应中。维生素B1衍生物TPP(thiamine pyrophosphate)去质子化后对丙酮酸催化脱羧形成Breslow中间体，经铁硫蛋白(pyruvate ferredoxin oxidoreductase)两次单电子氧化过程形成酰基唑中间体，该反应被认为经过生物体内NHC(N-heterocyclic carbene，氮杂环卡宾)催化的单电子转移过程。近年来，化学家们致力于使用NHC催化的反应实现这一仿生过程。

池永贵教授课题组一直致力于氮杂环卡宾催化的新型活化模式的研究工作，卡宾催化的自由基反应是该课题组的一个重要研究方向。近年来，他们在这一研究方向上取得重要进展，发表了一系列该领域前沿的研究成果，先后报道了NHC催化的硝基烯烃的单电子还原β,β-偶联反应（Org. Lett., 2014, 16, 5678-5681）；NHC催化的α,β-不饱和醛的β-位不对称羟基化反应（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 2416-2419）；NHC催化的4-硝基苄溴与活化的酮及亚胺的单电子还原偶联（Nat. Commun., 2016, 7, 12933）；NHC/NaOt Bu催化的烯酮在空气作用下的自由基氧化三聚反应（Org. Chem. Front., 2017, 4, 467-471）；多卤代烷烃：温和高效的单电子有机氧化剂在NHC催化中的应用（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2942-2946）等研究成果，为探索NHC催化的自由基反应提供了参考。

最近，该课题组发展了一例NHC催化的硝基苄基溴与硝基烯烃的单电子还原偶联反应。作者通过设计一系列的反应机理研究实验，结合该课题组在NHC催化的自由基反应领域的早期工作，提出了该反应的可能机理：首先NHC对醛3活化形成Breslow中间体A，然后单电子从中间体A转移至对硝基苄基溴1a，形成相应的自由基正离子B与自由基负离子C，自由基负离子C的C-Br键异裂离去溴负离子形成关键的自由基中间体D。而自由基D与硝基烯烃偶联形成目标产物有两个可能的途径。其一是自由基D对硝基烯烃2a的共轭加成形成自由基中间体E，经历SET过程得到一个电子形成负离子中间体F，最后质子化得到目标产物4a，为自由基过程；其二是负离子过程，自由基中间体先经SET过程得到一个电子形成苄基负离子中间体H，苄基负离子H对硝基烯烃2a的Michael加成形成负离子F，最后质子化得到目标产物4a。基于实验事实，作者更倾向于反应经历的是自由基共轭加成的过程。而在反应的另一部分，自由基正离子B经过去质子化后再发生SET过程失去一个电子形成酰基唑中间体G，G被甲醇捕捉后形成副产物酯5并释放出NHC以完成反应的催化循环。

该课题组以α,α-二甲基-4-硝基苄基溴(1a)与β-硝基苯乙烯(2a)为原料作为模型反应优化反应条件，发现硝基苄基溴与醛3用量为1.5当量时，使用5%负载量的催化剂C1，2当量的DIPEA为碱在0 ℃的甲醇中能够取得最好的效果，反应在不加入催化剂时无法发生。

得到反应的最优条件之后，作者对该反应的底物适用性进行研究，发现该反应具有良好的底物普适性，多种不同官能团取代的硝基苄基溴衍生物与硝基烯烃衍生物都能很好地发生单电子还原偶联反应，反应产率最高可达到91%。

NHC催化的通过单电子转移过程还原硝基苄基溴衍生物得到硝基苄基溴自由基的过程，是该课题组发展的NHC催化的新型活化模式。实现硝基苄基溴与硝基烯的单电子还原偶联(1,4-加成)之后，该活化模式还成功地应用于实现硝基苄基溴衍生物与活化的酮及亚胺的单电子还原偶联(1,2-加成，Nat. Commun, 2016, 7, 12933)，丰富了NHC催化领域的反应模式。

这一成果近期发表在Organic Letters 上，池永贵教授为本文通讯作者，博士研究生王育煌同学为第一作者。氮元素在生命体内占有重要地位，是许多化肥和绿色农药的重要组成元素。本工作提供了一个方便高效的在分子内引入氮元素的方法，后续工作将对氮杂环卡宾催化的单电子氧化还原过程进行深入探索，并开展该活化模式在精细化工、氮杂环类绿色新农药研究中的应用研究。

该论文作者为：Yuhuang Wang, Yu Du, Xuan Huang, Xingxing Wu, Yuexia Zhang, Song Yang, and Yonggui Robin Chi

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Carbene-Catalyzed Reductive Coupling of Nitrobenzyl Bromide and Nitroalkene via Singel-Electron-Transfer (SET) process and Formal 1,4-Addition

Org. Lett., 2017, 19, 632-635, DOI: 10.1021/acs.orglett.6b03792

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