循证求真丨真实世界研究实践与关键问题的思考

       作为生命科学领域的全球趋势之一，真实世界数据研究（real-world data study，RWS）已对医疗卫生决策的各个领域产生了广泛而深远的影响。RWS产生的真实世界证据（real-world evidence，RWE）已越来越多用于药械监管决策。近年来，我国药监部门大力推动RWE在药械监管决策的应用与发展，并发布了真实世界数据（real-world data，RWD）用于药械研发及审评审批的系列指导原则，明确了RWD在药械审评审批中的适用条件，其内容覆盖药械研发监管的全生命周期，对促进我国药械研发、评价与监管起到积极作用。

  图片来源：www.meaningcloud.com  

       在此背景下，先声诊断医学部特别打造了全新专栏《循证求真》，旨在分享真实世界研究的前沿进展和洞察。本期作为专栏的首篇分享，将为大家分享在RWS项目落地时，值得重点关注的三大实践基础问题，为RWS项目的顺利推进打下基础。

 01 

真实世界研究开展时的伦理审查有何不同？

       真实世界研究（RWS）因其涉及患者信息，研究可能会对患者权益和安全产生影响,因此医学伦理审查是RWS开展中不可缺少的环节。真实世界研究的伦理问题通常包括以下方面：① 知情同意；② 患者完全自主地参与；③ 研究透明度；④ 患者隐私；⑤ 研究资料保护权及使用权。

       其中，知情同意是医学伦理审查中的重要环节。根据RWS设计、涉及目标人群、数据来源等不同因素，目前真实世界研究可选用的知情同意的方式常见以下五种：传统的特定知情同意；泛知情同意；免除知情同意；免除数据再次使用的知情同意；免除知情同意签字等。结合具体研究采用合适的知情同意的方式。如在首次研究申请时，在设计前一个研究知情同意书时预判到该研究的数据和样本可能用于将来的其他研究，或在前一次知情同意时已经获得了患者或受试者将用于未来研究的知情同意，其他研究中要使用前次研究的数据或剩余样本时，可以向伦理委员会申请免除数据再次使用的知情同意。

       基于不同的真实世界研究设计，医学伦理审查相对于传统RCT（randomized controlled trial，随机对照试验）也有所不同。实效性临床研究（pRCT）与注册为目的eRCT在伦理审查上有很多相同之处，如患者权益保障、试验风险控制等，但pRCT对研究医院要求没有eRCT那么严格，可以在非具有 GCP 资质的医疗机构开展、PI的背景多元化、研究费用是否免费（临床试验开展中实验室检查费用）有相对宽泛的要求；注册登记研究（registration study）伦理审查重点放在是否把将参与研究的患者利益放在首位、是否有预先计划及恰当方法应对研究中的问题、如何保护患者的信息等。回顾性的真实世界研究一般不会带来潜在的患者安全性问题，保护患者隐私是该类研究伦理审查的重点，尤其在开展一些患者较少的罕见病研究上隐私保护更加重要，这类研究在伦理审查时一般会对患者知情同意进行豁免。

 02 

高质量临床研究数据标准是什么？医疗大数据治理环节有哪些？

       真实世界研究水平及严谨性依赖于高质量临床研究数据。2007年，美国食品药品监督管理局提出临床研究数据相关要求，可溯源性（attributable）、易读性（legible）、同时性（contemporaneous）、原始性（original）和准确性（accurate）为基本要求的数据质量标准，简称ALCOA 标准。后又补充了完整性（complete）、一致性（consistent）、 持久性（enduring）、可用性（available）标准，简称为CCEA数据标准。目前ALCOA+CCEA标准已被多国监管机构制定的指导原则和行业规范所采用，为临床研究数据公认的质量标准。 

       鉴于真实世界数据获取途径的多样性，不同数据系统的数据彼此封闭，且管理机制和数据标准不同，较难实现有效的数据关联和分析。消除信息孤岛、控制冗余、实现数据的可利用性是真实世界研究中医疗数据治理的关键问题。医疗数据质控、 清洗、术语映射、抽取、结构化、整合、存储、脱敏、加密和传输等，是临床研究数据库构建中数据处理的主要过程。基于ALCOA+CCEA标准数据要求，临床研究数据治理要素主要体现在数据架构、数据模型、数据标准、数据质量、主数据、时效性管理、生命周期管理、元数据、数据安全和数据洞察等。数据治理并非仅针对已有医疗数据利用的改善，更是通过对数据系统的完善从根本上促进临床数据的存储和利用。基于ALCOA+CCEA标准，系统的医疗大数据治理可以充分保障研究数据质量，实现以数据仓库为核心的临床医疗和临床科研信息管理体系，从而推动高质量的真实世界研究的进行。

图片来源：www.obviohealth.com

 03 

药械真实世界数据研究常见设计？举几种常见设计及其关键考虑？

真实世界数据研究常用设计包括：实效性临床试验的设计，基于外对照的实效性试验的设计，观察性研究的设计（前瞻性、回顾性和双向性设计）及单组目标值的实效性试验或观察性研究的设计等。

       单组目标值的实效性研究或观察性研究，由于没有同期平行对照，混杂偏倚难以控制，不良事件发生率因缺少对照组提供参考和佐证难以进行评价，该类设计更适用于安全性良好且不良事件发生率很低的医疗器械的评估。单组目标值研究因固有的局限性，如想通过此类研究设计获得医疗器械上市许可，临床研究申办方应在研究方案设计阶段与医学专家、统计者和法规监管部门进行充分沟通和协商，达成共识后再开展基于单组目标值的实效性研究或观察性研究，以规避产品审批风险。

       单组目标值研究因缺少对照组提供参考，导致其适用范围存在一定的局限性，基于外部对照的研究，将常规诊疗的人群设立为外部对照，评价试验组相对于常规诊疗组的安全性和有效性，为实效性临床试验一种替代设计，较容易开展。国内疾病登记数据库、专病队列等数据，为外部对照的设立提供了丰富的数据来源，境外已上市的医疗器械，国外已有的临床研究数据也可作为外部对照。然而此类研究设计中阳性对照仍均属于外部对照，混杂仍然不可避免，需要慎重考虑控制偏倚这个关键环节。

       实效性临床试验在真实或接近真实医疗环境下的评估药械有效性和安全性，包括实效性随机对照临床试验和实效性非随机对照临床试验，综合了随机化和RWS的优势。部分pRCT研究较难采用随机和盲法。如当采用非随机设计时，可采用倾向性评分方法减少试验组与对照组的基线变量不均衡的影响；采用非盲法时，应尽量选择客观的结局指标（如肿瘤的大小），且安排独立的第三方进行疗效评估。纳入研究人群的代表性、 研究的伦理、样本的大小、干预措施的制定、登记数据库及多中心数据库链接、患者依从性、意向性统计分析等因素也会影响实效性临床试验执行水平的高低。

结语 国内外RWS在加速特许创新药械的临床研究和科学探索上均处于探索起步阶段，应进一步创新其研究模式，解决RWS项目落地的实际问题与困难，使得其在药械开发中发挥巨大价值。  END 

参考文献：

1. 真实世界研究伦理审查;中国循证医学杂志 2018年10月第18卷第10期

2. 真实世界研究知情同意方式的选择与执行考量; 医学与哲学2021年11月第42卷第21期总第680期

3. 面向真实世界数据的临床研究数据治理模式选择; CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE, Oct. 2020, Vol. 20, No.10

4. 特许医疗政策下的药械真实世界数据研究常见设计及其关键考虑; 中华流行病学杂志 2021年7月第 42卷第7期

撰写丨祁闯 编辑、排版丨SX

审校丨Lesley