血清阴性还能诊断RA吗？这些新指标太有用了！

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抗RA33/36抗体

1989年，奥地利学者Hassfeld W等采用免疫印迹法（IBT）在RA患者血清中检测到RA33抗体，后发现该抗体是诊断RA特异度较高的抗体，并且可与分子量为33KD的核酸蛋白发生反应，因此定名为抗RA33抗体。同时发现有分子质量为36000、31000等抗原的抗体存在，其中分子质量为36000抗原的抗体对RA的诊断也具有特异度，因此定名为RA36抗体。

抗RA33抗体与抗RA36抗体在患者血清中常同时出现，对诊断RA具有特异性。有研究发现， 血清RF阴性的RA患者中有27%-45%可检测出RA33抗体，说明了抗RA33抗体对RF阴性的RA患者有补充诊断价值 [12-14]。根据1987年ACR标准尚不能诊断为RA时，抗RA33即可检测到，说明了抗RA33/36抗体有较好的早期诊断RA的价值[14-16]。

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抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体（抗MCV抗体）

抗MCV抗体为近年来发现存在于RA患者血液中的一种自身抗体，与抗CCP抗体共同属于抗瓜氨酸化蛋白抗体，CCP抗原决定簇为人工合成，MCV抗原决定簇源自天然物质，CCP抗原决定簇也相对MCV要少，故理论上抗MCV抗体特异度及 灵敏度更高 [17]，由于抗CCP、抗MCV抗体内的表位均具有瓜氨酸，因此可称作瓜氨酸相关的自身抗体，其产生、沉积是造成RA疾病发展的重要因素。

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抗瓜氨酸化α烯醇化酶多肽1抗体（抗CEP-1抗体）

CEP-1是目前已知的α-烯醇化酶（α-ENO）抗原表位多肽。RA患者的关节液中可检测到内源性CEP，且关节液中抗CEP-1抗体水平高于血清，提示CEP可以在关节局部产生抗体。Lundberg等［18］研究发现，在英国队列中抗CEP-1抗体在RA中的灵敏度为37%-62%，特异度为98%。瑞典一项流行病学调查发现［19］抗CEP-1抗体在RA中的 灵敏度43%，特异度97%。我国专家李茹等研究结果显示 ［20］抗CEP-1抗体在RA中的 灵敏度64.3%，特异度94.5%。 抗CEP-1抗体在ACPA阴性、RF阴性、ACPA和RF均阴性患者的阳性率分别为30.3%、41.9%、22.7%。目前，虽然抗CEP-1抗体对于RA诊断的可靠性还有待更大样本量的临床研究进行证实，但是就目前研究结果显示，抗CEP-1抗体对于RA的联合诊断或者血清学阴性RA的辅助诊断具有较好的临床价值。

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抗肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（PAD）抗体

PAD是一种翻译后修饰酶，其可以催化蛋白质肽链中精氨酸残基脱亚氨基而变成瓜氨酸残基。PAD4在外周血的粒细胞中高表达且在PAD家族中只有PAD位于细胞核。Yamamoto等发现PAD4是RA的发病相关基因。Suzuki等在2003年证实PAD4在RA滑膜液中的表达非常明显，通过分析PAD4基因中的17个单核苷酸多态性（SNP），发现其中的8个SNP与RA有很强的相关性。RA患者血清中抗PAD4抗体也与疾病活动及病情严重程度相关。

Cha等[21]报道， PAD4可能在RA早期（≤34个月）发挥作用，并影响抗CCP抗体的产生。一项研究 [22]采用ELISA检测100例RA患者、23例其他风湿病患者、24例健康体检者血清中PAD4水平，研究发现，RA组PAD4水平明显高于其他风湿性疾病组和健康对照组，PAD4水平与DAS28、ESR明显相关，可见PAD4可能是RA病情活动度指标之一。故PAD4也有可能是RA的致病性抗原之一，参与了RA的发病，但PAD4如何打破RA患者的免疫耐受尚不清楚，有待于进一步研究。

7

清道夫受体A（SRA）

北京大学人民医院胡凡磊医师发表在 Nature Communs 上的研究发现SRA在RA血清中高表达，尤其是病程在半年之内的早期RA阳性率为53%，在 血清阴性的RA患者中阳性率42%，甚至在RA发病之前也有15%的阳性率，且在RA发病之前，SRA的阳性率高于抗CCP抗体及RF，虽然三者之间无统计学意义，但提示我们SRA作为RA的早期诊断很有价值。

8

基质金属蛋白酶3（MMP-3）

MMP是一组在结构上具有极大同源性、可降解细胞外基质蛋白的内肽酶的总称。其中MMP-3由滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞分泌，被认为是降解关节软骨最重要的蛋白酶，RA患者外周血中的MMP-3值与关节软骨的破坏密切相关。研究发现， RA早期滑膜炎即有MMP-3表达，是骨损伤极具前途的生物标志物，研究提示 [23-25]，RA关节滑液和血清MMP-3水平明显高于正常人群，MMP-3升高水平与关节病变紧密相关。其在机体中的过量表达能预测类风湿关节炎关节破坏情况，可以作为RA早期诊断和治疗观察指标之一。

总结

以上总结的8个标志物对诊断RA均有一定的作用，希望未来这些标志物可以尽快进入临床中，使RA患者早诊断、早治疗。

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本文首发丨医学界风湿与肾病频道

本文作者丨不二

本文审核 | 陈新鹏 副主任医师

责任编辑丨风禾 卡带

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